Учебный вопрос. ОВ судорожного действия – ФОВ, карбаматы (прямое, непрямое действие)

Введение, мотивация темы

Токсиканты, относящиеся к группе нервно-паралитических, не только имеются на вооружении ряда армий в качестве боевых отравляющих веществ, но также широко распространены в быту (фосфорноорганические инсектициды), используются в медицине, широко используются в химическом производстве. Все это объясняет необходимость знания клиники, диагностики, терапии поражений ОВ нервно-паралитического действия, так как отравления ими возможны не только в военный период, но также при техногенных катастрофах, диверсиях, террористических актах, в быту.

Вопросы для контроля знаний из смежных дисциплин:

1. Классификация холинорецепторов, М- и Н-холинергические эффекты.

2. Классификация фармакологических средств, действующих на холинергические структуры.

Ответы на контрольные вопросы из смежных дисциплин:

Холиномиметические средства— лекарственные средства, воспроизводящие эффекты стимуляции холинорецепторов их естественным лигандом — ацетилхолином.

м-Холиномиметики — ацеклидин и пилокарпин — вызывают локальные (при местном применение) или общие эффекты возбуждения м-холинорецепторов: миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления; брадикардия, замедление предсердно-желудочковой проводимости; бронхоспазм, повышение тонуса и моторики желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки; секреция жидкой слюны, усиление секреции бронхиальных, желудочных и других экзокринных желез. Все эти эффекты предупреждаются или устраняются применением атропина и других м-холинолитиков, которые всегда используются при передозировке м-холиномиметиков, отравлении веществами с аналогичным или антихолинэстеразным действием.

н-Холиномиметики — алкалоиды лобелин и цитизин — возбуждают постсинаптические холинорецепторы в ганглиях симпатической и парасимпатической нервной системы, в каротидных клубочках и в хромаффинной ткани надпочечников (усиление секреции адреналина). В результате активируются как адрен-, так и холинергические влияния на исполнительные органы. При этом в действии цитизина (препарат цититон) преобладают адренергические периферические эффекты (повышение АД, усиление сокращений сердца), в действии лобелина — холинергические (возможны брадикардия, снижение АД). Оба алкалоида рефлекторно (с рецепторов каротидной рефлекторной зоны) возбуждают дыхательный центр и применяются в основном как дыхательные аналептики в случаях острой остановки дыхания (на фоне длительного угнетения дыхательного центра эффект нестойкий).

н+м-Холиномиметики представлены ацетилхолином (препаратом), который практически не применяется в лечебной практике, и близким к нему по химическому строению карбахолином.

Вещества, блокирующие холинорецепторы, делятся на 2 группы по локализации в организме:

· м-холинолитики

· н-холинолитики

Обе последние группы делятся на препараты, действующие на центральные и периферические холинорецепторы.

ПРЕПАРАТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ: атропин, гоматропин, скополамин, метацин, гастроцепин, атровент. Точкой приложения мускаринохолинолитиков является постсинаптические мембраны органов, которые получают парасимпатическую иннервацию: глаза, слюнные железы, бронхи, сердце, желудок, кишечник, желчевыводящие пути, матка, мочевой пузырь и мочевыводящие пути, сосуды нижних конечностей и потовые железы. Механизм действия м-холинолитиков заключается в том, что когда мы вводим такой препарат, он подходит ко всем м-холинорецепторам, соединяется с ними, препятствуя действию ацетилхолина и уменьшается парасимпатическое влияние на органы.

Действие на глаза: расширение зрачка, спазм аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Действие на бронхи: подсушивающий эффект, расширяют их.

Действие на сердце: учащение частоты сердечных сокращений, усиление деятельности сердца.

Действие на ЖКТ: понижение секреции соляной кислоты, понижение перистальтики (наблюдается спазмолитический эффект).

Основные периферические м-холинолитики: атропин, скополамин, платифиллин, метацин, гастроцепин, атровент.

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ М-ХОЛИНОЛИТИКИ

Метанизир - при блокировании м-холинорецепторов ЦНС отмечается транквилизирующий эффект (то есть успокаивающий).

Н-ХОЛИНОЛИТИКИ.

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ Н-ХОЛИНОЛИТИКИ

Никотинорецепторы локализуются в ганглиях и в поперечно-полосатых мышцах. Препараты действующие на н-холинорецепторы делятся на 2 группы:

· блокирующие н-холинорецепторы ганглиев - ганглиоблокаторы

· блокирующие н-холинорецепторы мышц - миорелаксанты.

Ганглиоблокаторы - существуют ганглиоблокаторы короткого действия - гигроний, ганглерон, продолжительность их действия 15-25 минут; препараты среднего действия - 1-2 часа: гексоний, пентамин, пахикарпин (применяются на скорой помощи для купирования гипертонического криза) и препараты длительного действия, действующие до 8 часов - диколин, димексин

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ Н-ХОЛИНОЛИТИКИ

Педифен, аргенал обладают транквилизирующим действием.

Учебный вопрос. ОВ судорожного действия – ФОВ, карбаматы (прямое, непрямое действие).

Механизм действия ФОВ сложен. В соответствии с нейротоксической классификацией они относятся к ОВТВ судорожного действия, воздействующие на холинореактивные синапсы.

Первым механизмом действия всех ФОВ является нарушение обмена ацетилхолина, которое касается синтеза, накопления, гидролиза ацетилхолина, а также воздействия его на холинореактивные структуры. Наибольшее значение в механизме действия ФОВ придают ингибированию холинэстеразы.

Установлена высокая избирательность действия ФОВ в отношении фермента холинэстеразы, активность которой под действием ФОВ может подавляться на 30-80% от исходного уровня. ФОВ присоединяются к активным центрам холинэстеразы и инактивируют (ингибируют) фермент. Большая часть ФОВ инактивирует лишь эстеразный участок холинэстеразы, но, тем не менее, холинэстераза теряет способность гидролизовать ацетилхолин. Ацетилхолин накапливается в синапсах, вызывая возбуждение (перевозбуждение) холинореактивных структур организма, которые расположены во всех тканях и органах человека, включая ЦНС. Ацетилхолин является наиболее универсальным медиатором в организме, а накопление его ведет к отравлению собственным эндогенным ацетилхолином. ФОВ вызывает стойкое, необратимое угнетение фермента, восстановление активности истинной холинэстеразы в эритроцитах крыс после отравления ФОВ происходит через 48 дней (полная замена эритроцитов), а в мозгу — только через 147 суток. Чем выше токсичность вещества, тем более значительно подавляется активность холинэстеразы. При смертельных поражениях наблюдается почти 100% угнетение фермента, при средней степени — до 80%, при легкой — активность холинэстеразы снижается на 20—30%.

Накопление ацетилхолина приводит к перевозбуждению М- и Н-холинореактивных структур (центральных и периферических).

М-холинореактивные структуры расположены во внутренних органах, холинэргических структурах глаза, в различных структурах мозга.

Н-холинореактивные системы заложены в вегетативных ганглиях, как симпатических, так и парасимпатических, в каротидном клубочке, мозговом слое надпочечников, хеморецепторах дуги аорты, задней доле гипофиза, многих структурах мозга, а также дыхательной и поперечно-полосатой мускулатуре.

Вторым механизмом действия ФОВ является прямое возбуждающее действие на холинэргические системы организма. Сродство ФОВ к холинорецепторам связано со структурной близостью холинэстеразы и холинорецепторов. Этим объясняется, что тяжесть клиники не всегда строго параллельна степени подавления холинэстеразы. ФОВ также угнетает и другие виды эстераз, в т.ч. псевдохолинэстеразу сыворотки крови и печени, протеазы (трипсин, химотрипсин), фосфатазы, влияющие на гликолиз в мышечной ткани, что ведет к значительным обменным нарушениям.

Третьим механизмом действия ФОВ является их способность сенсибилизировать холинорецепторы по отношению к собственному ацетилхолину, что объясняет, по-видимому, рецидивы клиники поражения через много дней после контакта с ФОВ, когда они в организме давно нейтрализованы.

Четвертым механизмом действия ФОВ является ускоренное высвобождение ацетилхолина из синаптических пузырьков, повышение его концентрации на пресинаптической мембране.

Кабаматы – первое вещество алкалоид (физостигмин) выделено в 1864 г. Джобстом и Хессом из калабарских бобов (Африка). Сейчас известны сотни веществ этого класса как растительного, так и (больше) синтетического происхождения используется в качестве лекарственных средств (физостигмин, галантамин, пиридостигмин и др.), средств борьбы с грызунами (альдикарб), насекомыми. Проникают в организм человека преимущественно через дыхательные пути, слизистые оболочки глаз, через рот; плохо – через кожу. Клинические проявления очень сходны с поражением ФОВ, но основное отличие – меньшая продолжительность нарушений, например, через слизистую глаз – не более 2 часов. При тяжелых отравлениях развивается судорожный синдром, но если в течение этого времени не наступает летальный исход, то дальше – быстрое улучшение. При лечении следует учитывать большую (чем при ФОВ) эффективность холинолитиков, но меньшую – реактиваторов холинэстеразы, а также для профилактики противопоказаны П-6, П-10.

Заключение по вопросу.Патогенез поражений ОВ судорожного действия сложен, многогранен. Основной теорией патогенеза является антихолинэстеразный механизм действия.