ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ИХ ДЕЙСТВИЕ НА ПЛОД

Основным фактором, определяющим возможность лечебного применения антибактериальных препаратов во время беременности, является отсутствие неблагоприятного действия их на плод и организм беременной женщины.

Во время беременности высокая концентрация препарата увеличивает риск тератогенного и токсического действия на плод. С другой стороны, лечение субтерапевтическими дозами может не дать лечебного эффекта. Поэтому изучение фармакокинетики препаратов во время беременности необходимо для эффективной терапии гнойно-воспалительных заболеваний у беременных и внутриутробной инфекции плода.

Для фармакокинетических измерений используют следующие основные показатели:
1. Период полуэлиминации (полужизни) (Т1/2, ч/мин) — время понижения концентрации препарата в плазме крови на 50 %, что соответствует времени элиминации из организма половины введенной дозы.
2. Объем распределения в организме (V, мл/л) — степень захвата препарата тканями из плазмы (сыворотки) крови.
3. Общий клиренс (CL, мл/мин, л/г) — скорость очищения организма от лекарства.
4. Почечный клиренс (CL поч., мл/мин, л/г) — скорость очищения организма от лекарства путем экскреции почками.

В организме женщин во время беременности происходит ряд физиологических изменений: увеличивается объем жидкостей тела, усиливается сердечная деятельность, повышается выделительная функция почек за счет увеличения клубочковой фильтрации и почечного кровотока. Отмечается уменьшение тонуса и подвижности желудочно-кишечного тракта под влиянием смещения увеличенной матки, повышается печеночный метаболизм, изменяются и некоторые другие обменные процессы. В течение беременности значительно уменьшается концентрация протеинов в крови преимущественно за счет снижения альбуминовой фракции.

Все это оказывает существенное влияние на фармакокинетику антибактериальных веществ у беременных, воздействуя на процессы адсорбции, распределения в крови и органах, элиминации из организма (табл. 1). Наиболее существенным в фармакокинетике антибактериальных препаратов в организме беременных является их переход через плаценту от матери к плоду.

Во время беременности уменьшается адсорбция антибиотиков из желудочно-кишечного тракта. Это происходит вследствие увеличения времени эвакуации содержимого желудка, снижения подвижности кишечника, сдавливаемого беременной маткой, релаксации гладкой мускулатуры. Замедленное прохождение антибактериальных препаратов по желудочно-кишечному тракту повышает их биодоступность и приводит к более быстрому разрушению секретами пищеварительных органов.

Распределение лекарственных средств в тканях и жидкостях организма может быть активным и пассивным. Что касается антибиотиков, то их распределение происходит преимущественно путем диффузии (пассивный механизм). На степень диффузии влияют: градиент концентрации препарата, его молекулярная масса, степень связывания протеинами крови и степень ионизации, растворимость в липидах. Наибольшей скоростью диффузии обладают препараты с низкой молекулярной массой, мало связывающиеся протеинами плазмы, хорошо растворимые в липидах, имеющие большую степень ионизации.

Одним из важных факторов, влия-ющих на фармакокинетику антибиотиков во время беременности, является уменьшение альбуминовой фракции крови. Большинство антибиотиков связывается белками крови, при этом степень связывания различных препаратов существенно различается даже в пределах одной группы. Так, среди антибиотиков группы пенициллина величина связывания колеблется в пределах 10–15 % для ампициллина и метициллина, достигая 90 % для диклоксациллина. В группе цефалоспоринов наряду с препаратами, связывающимися белками крови на 15–20 % (цефалексин), имеются антибиотики, величина связывания которых достигает 80–90 % (цефазолин).

Степень связывания антибиотиков протеинами крови в значительной мере определяет их циркуляцию в организме, уровень в крови, диффузию в органы и ткани, метаболизм, скорость выведения из организма. Антибактериальной активностью и способностью к диффузии обладает лишь не связанная с протеинами фракция антибиотика. При этом имеет значение не только величина связывания, но и его характер, т.е. способность комплекса к диссоциации.

Существует прямая зависимость между антибактериальной активностью препарата и степенью связывания его белками: чем больше препарата находится в связанном состоянии, тем меньше его антибактериальная активность.

Уменьшение связывания антибиотиков белками крови приводит к повышению уровня свободной фракции, которая легче диффундирует из кровеносного русла в ткани и быстрее выводится из организма. Антибиотики с высокой степенью связывания протеинами имеют больший период полувыведения, медленнее проникают в ткани и дольше там сохраняются. Так, цефазолин связывается протеинами на 90 %, максимального уровня в тканях он достигает через 30–40 мин, период его полувыведения равен 2 ч. Цефалотин, например, мало связывается белками крови, максимального уровня в тканях он достигает через 15–20 мин, период его полувыведения составляет 30 мин, т.е. из организма он выводится в 4 раза быстрее, чем цефазолин. Снижение концентрации протеинов в сыворотке крови беременных приводит к меньшему связыванию антибиотиков, в результате чего создается более низкий уровень их в крови, наблюдается более быстрое выведение из организма.

Увеличение объема жидкости тела приводит к повышению объема распределения препарата в организме беременных и тем самым влияет на другие фармакокинетические параметры — уменьшение концентрации препаратов в сыворотке крови, увеличение почечного клиренса. У беременных происходит более интенсивное разрушение антибиотиков в печени. Это определяется большим накоплением в ней препаратов за счет лучшей диффузии свободной, не связанной с протеинами, фракции, а также увеличением метаболической активности печени в результате стимуляции ее энзимов прогестероном, уровень которого во время беременности повышается.

Выведение почками — основной способ элиминации антибиотиков из организма. Во время беременности выделительная функция почек повышается за счет ускорения клубочковой фильтрации почти на 60 % в первые 15 нед. Возрастание диффузии свободной фракции антибиотиков в почечную ткань также ускоряет его выведение.

Существенное влияние на содержание антибиотиков в организме беременных оказывает их переход через плаценту к плоду. Этот фактор не играет заметной роли в ранние сроки беременности, когда масса матки невелика, а диффузия препаратов ограничена. Однако по мере увеличения срока беременности к плоду переходит возрастающее количество препарата, что и влияет на содержание антибиотиков в организме матери.

Таким образом, физиологические изменения, развивающиеся у беременных женщин, способствуют уменьшению концентрации антибактериальных веществ в крови и органах по сравнению с небеременными; более всего это проявляется в III триместре беременности. Индивидуальные особенности организма, а также свойства препарата оказывают выраженное воздействие на особенности фармакокинетики антибиотиков во время беременности.

Различают две группы антибактериальных препаратов:
1-я группа — препараты, уровень которых в крови беременных женщин заметно снижается (на 10–15 %); в эту группу входит большинство антибиотиков, применяемых в лечебной практике (ампициллин, метициллин, цефалексин, цефалотин, гентамицин, канамицин, тобро- и сизомицин, эритромицин, а также нитрофураны);
2-я группа — препараты, уровень которых в крови беременных женщин не изменяется; к ним относятся цефалоридин, клиндамицин, левомицетин, метронидазол, триметаприм.

Снижение уровня антибиотиков в организме беременных женщин имеет важное клиническое значение. Чаще всего концентрация препаратов в крови, особенно тех, уровень которых снижается во время беременности, превышает их минимальную бактериостатическую концентрацию для возбудителей заболевания. Однако в некоторых случаях среднетерапевтические концентрации антибиотиков при лечении инфекций у беременных могут оказаться неэффективными, в связи с чем возникает необходимость в увеличении дозы. Без риска выраженных побочных реакций можно применять большие дозы антибиотиков, имеющих широкий диапазон между терапевтическим и токсическим действием, такие как пенициллины, цефалоспорины. Если указанный диапазон невелик, например, у аминогликозидов, препараты назначают только в среднетерапевтической дозе. При тяжело протекающем заболевании, неэффективности проводимого лечения, когда возникает необходимость в увеличении дозы антибиотиков, во избежание их эмбриотоксического действия целесообразно определять содержание препаратов в крови беременных женщин.

Фармакокинетика антибиотиков у беременных женщин с инфекционными процессами несколько отличается от таковой у здоровых беременных. Так, у беременных, страдающих пие-лонефритом, уменьшается скорость элиминации из организма цефуроксима и ампициллина.

В послеродовом периоде фармакокинетика антибиотиков существенно не изменяется. В раннем послеродовом периоде отмечается увеличение времени полувыведения некоторых антибактериальных препаратов (цефалексин, цефоперазон) по сравнению с данными исследования через 4 мес. после родов; объем распределения и почечный клиренс этих антибиотиков повышаются. У родильниц антибиотики обнаруживаются в лохиях и молоке. Так, в лохиях максимальная концентрация ампициллина выявлена через 1 ч после введения, затем уровень постепенно снижается, и через 12 ч имеются лишь его следы. В молоке содержание ампициллина выше, чем в лохиях, но ниже, чем в крови.

Наиболее хорошо изучена фармакокинетика b-лактамных антибиотиков, что объясняется их более частым применением во время беременности.

Различные заболевания (гипертония, гестоз, сахарный диабет и др.) могут существенно изменить проницаемость плаценты для антибиотиков. Среди факторов, влияющих на мембранные свойства плаценты, определенное значение имеет гипоксическое состояние материнского организма. В эксперименте острая гипоксия сопровождается значительным повышением проницаемости плаценты для ряда антибиотиков. Хроническая гипоксия, наблюдающаяся у беременных с разными формами порока сердца и явлениями ацидоза, не оказывает существенного влияния на проницаемость плацентарного барьера для антибактериальных препаратов. Нарушения функции печени и почек, приводящие к увеличению концентрации антибиотиков в крови матери, повышают риск токсического действия препаратов на плод.

Несмотря на определенные различия в переходе через плаценту антибиотиков, относящихся к разным группам, в целом этот процесс имеет общие закономерности. Абсолютное количество антибиотика, переходящее к плоду, пропорционально его концентрации в крови матери. Наи-высшего уровня в крови плода антибиотики достигают через 30–60 мин после создания максимальной концентрации в крови матери, затем их уровень снижается по экспоненте.

Для антибиотиков с низкой степенью связывания протеинами крови величина отношения максимальной концентрации в сыворотке крови плода и матери находится в пределах 0,3–0,9 (ампициллин, карбенициллин, клиндамицин, аминогликозиды), в то время как для антибиотиков с высокой степенью связывания белками крови (оксациллин, диклоксациллин и др.) переход через плаценту ограничен и величина соотношения их содержания в крови плода и матери значительно ниже (0,1 и менее). Из этого следует, что последние теоретически более пригодны для лечения заболеваний матери. Препараты с низкой степенью связывания белками крови, т.е. хорошо проникающие через плаценту, целесообразнее использовать при внутриутробной инфекции плода.

Распределение препаратов в плодовой части плаценты, в крови и в органах плода определяется фетальной гемодинамикой. Так как характер гемоциркуляции у плода в различные сроки беременности изменяется, существенно меняется и распределение различных антимикробных препаратов.

Антибиотики, прошедшие через плацентарный барьер, отчасти подвергаются метаболическим превращениям в органах и тканях плода. Печень плода обладает некоторыми метаболическими способностями взрослого органа и в небольшой степени способна инактивировать препараты. Преобладающая часть препарата выводится из организма плода почками. Вследствие незрелости систем элиминации это осуществляется значительно медленнее, чем из организма матери. В результате антибактериальные препараты могут накапливаться в тканях; при этом их уровень в сыворотке крови и тканях плода увеличивается при повторном введении антибиотиков матери. Такая возможность особенно велика, если интервалы между введениями непродолжительны для самостоятельного освобождения плода от активного препарата. Если уровень антибиотика в крови и тканях плода превышает его содержание в крови матери, возможна обратная диффузия, в результате чего устанавливается определенное равновесие между содержанием антибактериального препарата в организме матери и плода.

Слишком высокие дозы, вводимые матери, могут привести к созданию токсического уровня антибиотиков у плода, что особенно опасно для препаратов с малым диапазоном между токсическим и терапевтическим действием. Имеются заметные различия между связыванием одного и того же препарата протеинами крови плода и матери. Количество антибактериального препарата, связывающееся протеинами крови плода, существенно ниже, чем у матери. Это также может способствовать усилению токсического действия антибиотиков на плод вследствие более полного проникновения в его органы и ткани части препарата, не связанной белком. Было бы весьма желательно (хотя это крайне трудно осуществить на практике) во избежание токсического влияния антибиотиков на плод проводить мониторный контроль за уровнем препаратов в крови беременной женщины.

Содержание антибактериальных веществ в амниотической жидкости при введении их матери характеризуется рядом особенностей. Практически все антибиотики проникают в амниотическую жидкость, однако их накопление там происходит значительно медленнее и в меньшем количестве, чем в крови плода. Концентрация лекарственных препаратов в амниотической жидкости в начале беременности ниже, чем к моменту родов, когда их содержание может превышать уровень в крови плода. Это объясняется тем, что в поздние сроки беременности начинает функционировать выделительная система плода, и антибиотики попадают в амниотическую жидкость с мочой. Было показано, что через 6–8 ч после введения ампициллина и гентамицина женщинам в III триместре беременности их концентрация в амниотической жидкости превышает уровень в сыворотке крови матери. При этом однократное введение большой дозы создает в околоплодных водах более высокую концентрацию, чем продолжительная инфузия.

Ряд органов и систем плода, особенно желудочно-кишечный тракт, непосредственно сообщаются с амниотической полостью и наполняющей ее жидкостью, поэтому присутствующие в ней лекарственные вещества могут попадать обратно к плоду. Особенности циркуляции антибиотиков в амниотической жидкости следует учитывать при лечении хориоамнионита: только при живом плоде в амниотической жидкости создаются терапевтические концентрации препарата за счет выделения его в амниотическую полость с мочой плода.

Не исключается возможность параплацентарного перехода антибио-тика к плоду, о чем свидетельствует наблюдавшееся в ряде случаев накопление антибиотиков в околоплодных водах в ранние сроки беременности, когда плацента обладает выраженными барьерными свойствами. Так, степень перехода цефтазидима в кровь плода во II триместре беременности была почти одинаковой со степенью его перехода в амниотическую жидкость в конце беременности (19,1 и 14,6 %). Как известно, почки плода во II триместре еще не обладают функциональной зрелостью, в связи с чем относительно высокую концентрацию антибиотика в амниотической жидкости можно объяснить только его параплацентарным поступлением через плодные оболочки.

Действие антибиотиков на плод. При лечении беременных женщин антибиотиками возникает проблема, связанная с возможностью их неблагоприятного воздействия на плод (табл. 2).

Различают прямое и опосредованное действие антибактериальных препаратов на плод. Выделяют следующие виды повреждения плода: тератогенный эффект (развитие аномалий плода), эмбриолетальный эффект (до и постимплантационная гибель плода), эмбрио- и фетотоксический эффект (морфофункциональные нарушения отдельных клеточных систем эмбриона и плода). Реакция эмбриона и плода на воздействие фармакологических препаратов, в том числе и антибиотиков, определяется скоростью и степенью их трансплацентарного перехода, стадией эмбриогенеза в момент введения препарата, его химической структурой, а также особенностями метаболизма матери, плода и плаценты.

Антибиотики группы пенициллина. Несмотря на широкое применение пенициллина во время беременности исследования его фармакокинетики в этот период немногочисленны. Как показали A. Heikkila и R. Erkkoea (1994), при однократном введении 600 мг феноксипенициллина группе беременных и небеременных женщин, у первых период полужизни препарата был короче, объем распределения меньше, почечный и плазменный клиренс выше. Уровень антибиотика в плазме был ниже, что можно объяснить увеличением объема плазмы и жидкостей тела во время беременности.

Сравнительные исследования фармакокинетики ампициллина у беременных женщин с инфекцией нижних отделов мочевых путей и у тех же женщин вне беременности свидетельствуют о том, что уровень антибиотика во время беременности в сыворотке крови ниже на 50 %. Объем распределения препарата и почечный клиренс, напротив, у беременных женщин выше, чем вне беременности. Аналогичные закономерности наблюдаются и в отношении новых пенициллинов.

Фармакокинетика пиперациллина была изучена у 8 беременных, получавших 4 г препарата внутривенно до операции кесарева сечения, и у 5 небеременных женщин, получавших ту же дозу антибиотика при гинекологических операциях. Фармакокинетические параметры свидетельствуют о более низкой концентрации пиперациллина, более широком объеме распределения и повышенной элиминации антибиотика в течение беременности.

Таким образом, концентрация практически всех антибиотиков группы пенициллина в организме беременных женщин ниже, чем вне беременности. Чтобы достичь эффективной концентрации у беременных женщин, антибиотики группы пенициллина следует вводить в дозе не ниже среднетерапевтической.

Цефалоспорины.Во время беременности отмечается уменьшение их уровня в крови и тканях. При введении 1 г цефалексина во время беременности наблюдается более медленное накопление препарата в сыворотке крови, т.е. всасывание происходит не столь активно, средний уровень в крови ниже, период полувыведения короче, а объем распределения больше, чем у небеременных. Аналогичные результаты отмечаются и для других антибиотиков этой группы. Следовательно, при лечении тяжелых инфекционных процессов у беременных цефалоспорины необходимо вводить в среднетерапевтических или максимальных дозах.

Аминогликозиды. Фармакокинетика аминогликозидов во время беременности изучена недостаточно в связи с их ограниченным применением в гестационном периоде. Имеющиеся немногочисленные исследования свидетельствуют о том, что уровень гентамицина, канамицина, амикацина и тобрамицина в сыворотке крови беременных женщин существенно ниже, чем вне беременности и у мужчин. В то же время величина периода полувыведения для гентамицина заметно не изменяется, для амикацина и тобрамицина — становится короче у беременных.

Линкозамиды. После однократного введения клиндамицина во время кесарева сечения и во время аборта его уровень в сыворотке крови такой же, как и у небеременных женщин, в то время как период полувыведения оказывается короче.

Макролиды.У беременных женщин отмечено снижение уровня эритромицина в сыворотке крови.