РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЯДОВ В ОРГАНИЗМЕ

Поступившие в кровь ядовитые вещества разносятся ею по всему организму. В каждом органе количество циркулирующей крови и содержащегося в ней яда зависит от кровоснабжения этого органа. Через сердце, легкие, мозг и печень протекает значительно больше крови и содержащихся в ней лекарственных средств или ядов, чем через другие органы.

Ядовитые вещества из кровеносных капилляров поступают во внеклеточное пространство, а затем, через мембраны, проникают в клетки.

Большинство токсических веществ в различных органах и тканях распределяется неравномерно. Распределение веществ в организме зависит от их физических и химических свойств: от растворимости в воде, жирах и других липидах (см. гл. II, § 4), диссоциации, состава и функциональных особенностей органов и тканей. Хорошо растворимые в липидах токсические вещества (анестетики, снотворные, седативные вещества, хлорсодержащие органические инсектициды и др.), хорошо проникающие через биологические мембраны, быстро и селективно распределяются в богатых липидами, хорошо снабжаемых кровью органах и тканях (в основном в головном и костном мозгу).

Распределение поступивших в организм веществ, хорошо растворимых в липидах, зависит от количества жиров и других липидов в соответствующих органах и тканях. Неэлектролиты накапливаются преимущественно в тканях, сорбционная емкость которых наибольшая для данных веществ. Так, при хлороформном наркозе в продолговатом и спинном мозгу содержится хлороформа на 50 % больше, чем в головном мозгу. Это объясняется тем, что в головном мозгу находится меньше липидов, чем в продолговатом и спинном мозгу. Растворимые в липидах лекарственные вещества и яды медленно выводятся из организма и медленно превращаются в нем.

Барбитураты, особенно тиобарбитураты короткого действия (тиопентал натрия), вначале поступают в головной мозг, а затем переходят в плазму, из которой поступают в органы и ткани, богатые липидами.

В результате неравномерного распределения ядовитых веществ в организме они могут локализоваться (отлагаться) в соответствующих органах и тканях. Так, в жировой ткани депонируются главным образом жирорастворимые яды (органические растворители, хлорпроизводные углеводородов и др.). В костной ткани отлагаются свинец, барий, фтор и др. Антибиотики тетрациклинового ряда обладают сродством к зубной и костной ткани, в которых они накапливаются после поступления в организм. Аминазин (хлорпромазин) локализуется главным образом в головном, а бензол — в костном мозгу. В коже откладываются золото и серебро. Такие элементы, как висмут, ртуть, мышьяк, накапливаются в органах и тканях, богатых белками, содержащими сульфгидрильные или другие реакционно способные функциональные группы. Ртуть накапливается в почках, вызывая в них некротические изменения.

Ионы кальция и некоторых других элементов связываются с мукополисахаридами и мукопротеидами, содержащимися

в межклеточной жидкости. Эта Жидкость составляет примерно одну пятую часть массы тела человека. Так, например, у человека массой 70 кг содержится около 14 л межклеточной и около 28 л внутриклеточной жидкости. После распределения в организме многие водорастворимые вещества находятся как в межклеточной, так и во внутриклеточной жидкости.

Место локализации некоторых токсических веществ зависит от характера отравления. При остром отравлении ртуть и мышьяк локализуются в печени и почках, а при хроническом отравлении эти элементы могут откладываться в ногтях, костях и в нервной ткани. При хронических отравлениях мышьяком он может быть обнаружен и в волосах.

Поскольку многие яды распределяются в организме неравномерно, знание их распределения и локализации имеет большое значение для правильного выбора объектов химико-токсикологического анализа. На химико-токсикологический анализ необходимо брать те органы и ткани, в которых предположительно содержится наибольшее количество исследуемого яда.

СВЯЗЫВАНИЕ ЯДОВ В ОРГАНИЗМЕ

Большинство поступивших в организм лекарственных веществ и ядов с белками, липопротеидами, форменными элементами крови и с другими веществами образуют комплексы или химические соединения. Прочность образовавшихся в организме комплексов или соединений зависит от природы веществ, образующих комплексы, и от типа связей в указанных комплексах или соединениях.

При взаимодействии ядов с белками и с другими веществами, находящимися в организме, между реагирующими соединениями могут образовываться ковалентные, ионные, водородные, ион-дипольные, диполь-дипольные связи. Связывание белковых веществ с ядами может осуществляться и с помощью сил Ван-дер-Ваальса. Из всех перечисленных выше связей ковалентные являются наиболее прочными. В частности, ковалентные связи имеются в комплексах белковых веществ с ионами металлов. Поэтому металлы длительное время задерживаются в организме.

Учитывая, что токсическое действие большинства ядов является обратимым, можно предположить, что ковалентные связи между ядами и биологическим материалом образуются только в некоторых случаях.

Комплексы, образующиеся при взаимодействии ядов с белками или другими веществами организма, обычно не транспортируются через биологические мембраны. Если связывание ядов обратимое, то в организме устанавливается равновесие между связанной и несвязанной формами яда.

Из белковых веществ альбумин наиболее активно соединяется с многими ядовитыми веществами. Фибриноген, γ-глобулин и некоторые другие белковые вещества связываются только с незначительным числом ядов. В частности, γ-глобулин связывается с билирубином.

До настоящего времени хорошо изучены условия образования комплексов белковых веществ с алкалоидами и их синтетическими аналогами. Эти комплексы образуются при рН выше изоэлектрической точки белков. Изучение комплексов барбитуратов с белками показало, что альбумин хорошо связывается с барбитуратами, особенно с теми, в молекулах которых содержатся липофильные заместители. Альбумин образует соединения или комплексы с жирными кислотами. С удлинением углеродной цепи в молекулах жирных кислот прочность связи их с альбумином возрастает.

К числу веществ, которые связываются с альбумином, относятся сульфаниламидные препараты, ароматические кислоты, иодсодержащие соединения (рентгеноконтрастные вещества), основные и кислотные красители, некоторые нейтральные вещества (кумарины, гликозиды, нафтохиноны, порфирины и др.).

Ионы цинка и меди хорошо связываются с β-глобулином. Металлические яды (катионы металлов) с аминокислотами, пептидами и белками образуют прочные комплексные и внутри-комплексные соединения. Стероидные гормоны связываются с липопротеидами, некоторые антибиотики — с нуклеиновыми кислотами, а оксид углерода (II) — с гемоглобином крови.

Только незначительное число лекарственных веществ и ядов, поступивших в организм, не связывается с альбумином и другими белками. К ним относятся этиловый эфир, глюкоза, мочевина и др.

Наличие связей между ядами и белками (или другими веществами в организме) и их прочность необходимо учитывать при выборе оптимальных условий изолирования ядовитых веществ из биологического материала. При изолировании ядовитых веществ из биологического материала необходимо создавать условия, обеспечивающие разрыв связей между этими веществами и белками (или другими соединениями), и последующее переведение освободившихся веществ в жидкую фазу (вытяжку или минерализат). При изолировании из биологического материала алкалоидов, барбитуратов и других веществ разрушение связей (белок — ядовитое вещество) достигается путем создания необходимого рН извлекающей жидкости. Разрыв прочных связей между белками и ионами металлов достигается только после разрушения биологического материала с помощью соответствующих методов.

ВЫДЕЛЕНИЕ ЯДОВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Токсические вещества, поступившие в организм, оказывают определенное действие, а затем выделяются из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Основными путями выведения токсических веществ и их метаболитов из организма являются почки, печень, легкие, кишки и др. Некоторые токсические вещества и их метаболиты могут выделяться из организма не одним, а несколькими путями. Однако для этих веществ один из путей выделения является преобладающим. Это можно показать на примере выделения этилового спирта из организма. Большая часть этилового спирта в организме метаболизируется. Около 10 % его выделяется из организма в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом. Небольшие количества этилового спирта выводятся из организма с мочой, калом, слюной, молоком и т. д.

Несколькими путями выделяются из организма и другие токсические вещества. Так, хинин выделяется из организма с мочой и через кожу. Некоторые барбитураты выделяются из организма с мочой и с молоком кормящих матерей.

Почки. Почки являются одним из основных органов, через которые выделяются из организма многие лекарственные и токсические вещества и продукты их метаболизма. Через почки с мочой выделяются из организма хорошо растворимые в воде соединения. Чем меньше молекулярная масса этих соединений, тем легче они выделяются с мочой. Вещества, способные диссоциировать на ионы, лучше выделяются с мочой, чем неионизи-рованные соединения.

На выделение слабых органических кислот и оснований из организма с мочой влияет рН мочи. От рН мочи зависит диссоциация указанных веществ на ионы. Слабые органические основания лучше выделяются с мочой, если она имеет кислую реакцию. К этой группе веществ относятся хинин, амитриптилин, кофеин, теофиллин, ацетанилид, антипирин и др. Органические вещества слабокислого характера (барбитураты, салициловая кислота, некоторые сульфаниламидные препараты, антикоагулянты и др.) лучше переходят в мочу, имеющую более щелочную реакцию, чем плазма крови. Сильные электролиты, хорошо диссоциирующие на ионы, выводятся с мочой независимо от рН среды. Некоторые металлы в виде ионов или комплексов с органическими веществами также выделяются с мочой.

Липофильные вещества почти не выделяются из организма почками. Однако большинство метаболитов этих веществ являются растворимыми в воде, и поэтому выделяются из организма с мочой. Скорость выделения отдельных ядовитых веществ с мочой может уменьшаться вследствие связывания их с белками плазмы.

Печень. Печень играет важную роль в выведении многих токсических веществ из организма. В печени происходит метаболизм большого числа токсических веществ, выделение которых с желчью зависит от размера молекул и молекулярной массы. С увеличением молекулярной массы токсических веществ возрастает скорость выделения их с желчью. Эти вещества выделяются с желчью главным образом в виде конъюгатов. Некоторые конъюгаты подвергаются разложению гидролитическими ферментами желчи.

Желчь, содержащая токсические вещества, поступает в кишки, из которых эти вещества снова могут всасываться в кровь. Поэтому с калом из организма выводятся только те вещества, которые выделяются с желчью в кишки и повторно не всасываются в кровь. С калом выделяются и вещества, не всасывающиеся в кровь после перорального введения, а также те, которые выделились слизистой желудка и кишок в полость пищеварительной системы. Этим путем выделяются из организма некоторые тяжелые и щелочноземельные металлы.

Токсические вещества и их метаболиты, образовавшиеся в печени и поступившие с желчью в кишки, а затем снова всосавшиеся в кровь, выделяются почками с мочой.

Легкие. Легкие являются главным органом выведения из организма летучих жидкостей и газообразных веществ, имеющих большую упругость паров при температуре человеческого тела. Эти вещества легко проникают из крови в альвеолы через их мембраны и выделяются из организма с выдыхаемым воздухом. Таким путем выделяются из организма в неизмененном виде оксид углерода (II), сероводород, этиловый спирт, диэтиловый эфир, ацетон, бензол, бензин, некоторые хлорпроизводные углеводородов, а также летучие метаболиты некоторых ядовитых веществ (бензола, четыреххлористого углерода, метилового спирта, этиленгликоля, ацетона и др.). Одним из таких метаболитов указанных веществ является оксид углерода (IV).

Кожа.Ряд лекарственных и ядовитых веществ выводится из организма через кожу, главным образом через потовые железы. Таким путем выводятся из организма соединения мышьяка и некоторых тяжелых металлов, бромиды, иодиды, хинин, камфора, этиловый спирт, ацетон, фенол, хлорпроизводные углеводородов и др. Выделяемые через кожу количества указанных веществ относительно незначительные. Поэтому при решении вопроса об отравлении они не имеют практического значения.

Молоко.Некоторые лекарственные и ядовитые вещества выводятся из организма с молоком кормящих матерей. С молоком матери могут попадать к ее грудному ребенку этиловый спирт, ацетилсалициловая кислота, барбитураты, кофеин, морфин, никотин и др. Коровье молоко может содержать отдельные пестициды и некоторые токсические вещества, которыми обрабатывают растения, поедаемые животными.