Этапы химического канцерогенеза

Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста. Поэтому их называют проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико‑химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами (рис. 18–1):

Ы ВЁРСТКА Вставить файл «ПФ Рис 18 02Трансформация и реализация канцерогенного действия химических веществ»

Рис.18–1.Трансформация и реализация канцерогенного действия химических веществ.

Считают, что конечными канцерогенами являются алкилирующие соединения, эпоксиды, диолэпоксиды, свободнорадикальные формы ряда веществ. По–видимому, именно они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к её трансформации в опухолевую.

Выделяют два взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза: инициации и промоции.

Этап инициации

На этапе инициации происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (такие локусы часто называют протоонкогенами). Возможны два варианта взаимодействия: геномный и эпигеномный.

•Геномный механизмзаключается в точковой мутации протоонкогена.

•Эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного протоонкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превращается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухолевой трансформации клетки. И хотя такая клетка ещё не имеет опухолевого фенотипа (её называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим.

Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).

Этап промоции

Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции:

– осуществляется экспрессия онкогена,

– происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой.

– формируется новообразование.

Канцерогены биологической природы

К канцерогенам биологической природы относят онкогенные вирусы.

Виды онкогенных вирусов

По типу вирусной нуклеиновой кислоты онкогенные вирусы подразделяют на ДНК‑содержащие и РНК‑содержащие.

•ДНК– содержащие вирусы

Гены ДНК‑онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки‑мишени. Участок ДНК–онковируса (собственно онкоген), интегрированный с клеточным геномом, вызывает опухолевую трансформацию клетки. Не исключают также, что один из генов онковируса может играть роль промотора клеточного протоонкогена.

К ДНК–содержащим онковирусам относят некоторые виды аденовирусов, паповавирусы и герпесвирусы (например, вирус Эпстайна‑Барр, вызывающий развитие лимфом или вирусы гепатита В и C, способные вызывать рак печени.

•РНК–содержащие вирусы

РНК–содержащие вирусы – ретровирусы. Это означает, что интеграция вирусных РНК–генов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования ДНК–копий на матрице РНК. Такая ДНК–копия может беспрепятчтвенно интегрироваться в геном клетки, экспрессироваться и обусловить её трансформацию в опухолевую.