ДИФФУЗНЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ) - заболевания, характеризующиеся системным иммуновоспалительным поражением соединительной ткани и ее производных, что проявляется множественным поражением органов и тканей с прогрессирующим течением заболевания.

Данный термин используется вместо употребляемого ранее "коллагенозы".

Эту группу болезней объединяют:

1. отсутствие моноэтиологического фактора;

2. общность патогенеза (иммунные и аутоиммунные механизмы развития);

3. общность патоморфологии (изменения, дезорганизация соединительной ткани, васкулиты);

4. общность клиники (прогрессирующее течение, лихорадка, похудание, многосистемность и полиорганность поражений - суставов, сердца, почек, кожи, серозных оболочек и других органов и систем);

5. наличие общих лабораторных и иммунологических маркеров (ускоренное СОЭ, гипергаммаглобулинемия);

6. положительный эффект глюкокортикоидов, цитостатиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, эфферентной терапии.

ПЕРЕЧЕНЬ ДБСТ:

1. системная красная волчанка (СКВ);

2. системная склеродермия;

3. диффузный фасцит;

4. дерматомиозит (полимиозит);

5. синдром Шегрена;

6. перекрестный синдром (смешанное заболевание соединительной ткани, синдром Шарпа);

7. рецидивирующий полихондрит;

8. антифосфолипидный синдром.

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Системная красная волчанка (СКВ) - хроническое полисиндромное заболевание преимущественно молодых женщин и девушек, развивающееся на фоне генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящего к неконтролируемой продукции АТ к собственным клеткам и их компонентам с развитием аутоиммунного и иммунокомплексного воспаления.

Распространненость СКВ составляет 48 на 100 000 жителей.

Этиология

Конкретный этиологический фактор не установлен. Предполагается инфекция различными вирусами. Определенную роль играет наследственно-генетический фактор. Так семейная распространенность СКВ во много раз больше популяционной, а конкордантность у монозиготных близнецов составляет 50 %. Выявляется связь заболевания с некоторыми антигенами группы HLA - А11, В7, В35. Возможно, определенную роль в развитии заболевания играют половые гормоны - подавляющее большинство больных СКВ - женщины.

Патогенез

СКВ - органонеспецифическое аутоиммунное заболевание. Это классическая иммунокомплексная болезнь, для которой характерно возникновение антинуклеарных антител. Антиядерные антитела способны образовывать циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), откладывающиеся в различных тканях и вызывающие их повреждение, связанное с активацией комплемента и других медиаторов воспаления. Обнаружены противосердечные, противокардиолипидные, противопочечные и другие антитела, а также антитела против форменных элементов крови. Выявлено отложение иммунных комплексов в клубочках почек, сосудах, базальной мембране кожи и других тканях, что сопровождается повышением проницаемости лизосом, выделением медиаторов воспаления.

Провоцирующими факторами для выработки антител могут быть лекарственные препараты, инсоляции, введение вакцин, сывороток, беременность, роды, аборты.

Патоморфология

Заключается в системной дезорганизации соединительной ткани и генерализованном поражении сосудистого русла по типу фибриноидного изменения интимы.

Особенностью СКВ является формирование LE-клеток (волчаночных) - это зрелые нейтрофилы, цитоплазма которых заполнена фагоцитированным ядром погибшего лейкоцита, а собственное ядро этих клеток оттеснено к периферии. LE-клетки определяются в тканях и органах при биопсии, а также - в сыворотке крови. Вне клеток определяются гематоксилиновые тельца - набухшие ядра погибших клеток, расположенных глыбками.

Вследствие вышеуказанных изменений определяются различные морфологические изменения в органах и тканях.

Классификация СКВ (В.А. Насонова, 1972 г.)

I. Характер течения по началу болезни и дальнейшему прогрессированию:

Острое

Подострое

Хроническое:

а). рецидивирующий полиартрит или серозит

б). синдром дискоидной волчанки

в). синдром Рейно

г). синдром Верльгофа

д). эпилептиформный синдром

II. Активность.

Активная фаза:

Высокая (III степень),

Умеренная (II степень),

Минимальная (I степень).

Неактивная фаза (ремиссия).

III. Клинико-морфологическая характеристика поражений:

Кожи:

«Бабочка»

Экссудативная эритема

Дискоидная волчанка

Капилляриты

Пурпура и др.

Суставов:

Артралгии

Полиартрит: острый, подострый, хронический

Серозных оболочек:

Полисерозит (плеврит, перикардит, перивисцерит)

Сердца:

Миокардит

Эндокардит

Недостаточность митрального клапана

Кардиосклероз

Дистрофия миокарда

Легких:

Пневмонит

Пневмосклероз

Почек:

Диффузный гломерулонефрит

Очаговый нефрит

Хронический нефрит

Нервной системы:

Менингоэнцефалополирадикулоневрит

Энцефалит

Полиневрит

Клиническая картина

Болеют преимущественно женщины в молодом возрасте. Заболевание может развиваться остро (у трети больных), но чаще начинается постепенно. Клиническая картина характеризуется полиморфизмом симптомов и прогрессированием.

На первом месте по частоте стоит поражение суставов (так называемый люпус-артрит). Страдают преимущественно мелкие суставы кистей, голеностопные суставы по типу артралгий или полиартрита без деформаций.

Кожные поражения. Описано 28 вариантов поражения кожи при СКВ, они отсутствуют лишь у 10-15% больных. Наиболее типичным синдромом являются высыпания в форме бабочки, которые занимают переносицу, крылья носа и область носогубной складки. Эритематозные высыпания могут появляться по всему телу, причем характерной особенностью является необычная реакция кожи на солнечное облучение -фотосенсибилизация.

Следующим по частоте признаком является разнообразная лихорадка, сопровождающаяся общей слабостью, похуданием.

Важнейшим клиническим проявлением СКВ служит полисерозит, наиболее часто - плеврит, однако может быть и перикардит.

Эти синдромы объединяют в классическую диагностическую триаду при СКВ: дерматит, артрит и полисерозит (чаще - плеврит).

Также часто наблюдается увеличение лимфатических узлов. Они мягкие, без воспалительных изменений.

Поражается сердечно-сосудистая система. Это очаговый или диффузный миокардит, особый вид бородавчатого эндокардита без выраженной клеточной реакции (Либмана-Сакса), приводящего к развитию недостаточности митрального или аортального клапана.

В легких может развиваться своеобразный люпус-пневмонит, очень редко - фиброзирующий альвеолит ( синдром Хаммена- Рича).

Одним из наиболее тяжелых поражений при СКВ является волчаночная нефропатия (люпус-нефрит), которая может протекать в различных формах - от минимальных изменений, выявляющихся при электронной микроскопии, до картины мембранозного гломерулонефрита.

Реже встречаются волчаночные гепатиты, примерно в четверти случаев - спленомегалия, а также разнообразные неврологические нарушения.

Течение заболевания

СКВ классифицируется по клиническому течению:

Острое течение: острое начало в ближайшие 3 - 6 месяцев, выраженная полисиндромность, тяжелые полисерозиты, поражения почек, нервной системы. Продолжительность заболевания без лечения – 1 - 2 года.

Подострое течение: болезнь начинается постепенно, с общих симптомов, артралгий, разнообразных поражений кожи. В течение 2-3 лет развивается характерная полисиндромность.

Хроническое течение проявляется моно- или малосиндромностью на протяжении многих лет. На ранних этапах наблюдаются изменения кожи, суставов. Прогрессирование медленное, лишь через 5-10 лет присоединяются другие органные поражения (нефрит, серозит).

Диагностика

Большое значение в диагностике имеют лабораторные методы исследования. Примерно у половины больных наблюдается гипо- или нормохромная анемия, часто - гемолитическая, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения. Резко повышается СОЭ, выявляется диспротеинемия со значительным повышением гамма-глобулинов. Специфическим маркером СКВ считается обнаружение в крови волчаночных (LE) клеток и антител к ДНК в повышенных титрах.

В программу обследования входят также ЭКГ, ФКГ, ЭХО-КГ, R-графия легких и сердца, УЗИ.

По клинико-лабораторным данным различают три степени активности (высокая, умеренная, минимальная). При этом помимо выраженности клинической симптоматики учитывается изменение таких параметров, как СОЭ, гемоглобин, гамма-глобулины, С-реактивный белок, серомукоиды, фибриноген, LE- клетки, антитела к нативной ДНК, титр антинуклеарного фактора.

Для постановки диагноза используют диагностические критерии заболевания. В.А. Насонова в 1972 г. предложила 10 больших диагностических признаков и 22 малых. В 1982 г. Американская ревматологическая ассоциация (АРА) предложила свой перечень диагностических критериев:

Диагностические критерии системной красной волчанки (АРА, 1982 г.)

1. Высыпания в скуловой области (фиксированная эритема, плоская или приподнимающаяся на скуловых дугах с распространением на носогубные складки).

2. Дискоидные высыпания (эритематозные приподнимающиеся бляшки с кератозами и атрофией).

3. Фотосенсибилизация (кожные высыпания в результате необычной реакции на облучение солнцем).

4. Язвы в полости рта (обычно безболезненные).

5. Артрит (с поражением двух или более периферических суставов без развития эрозий суставных поверхностей).

6. Серозит (плеврит, перикардит – сухой, выпотной).

7. Поражение почек (персистирующая протеинурия более 0,5 г/сутки).

8. Неврологические нарушения (судороги и психоз, не связанные с приемом лекарств или с метаболическими нарушениями вследствие уремии, электролитного дисбаланса).

9. Гематологические нарушения (гемолитическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения).

10. Иммунные нарушения (положительный LE – клеточный тест, выявление антител к ДНК в повышенных титрах).

11. Повышение титра антинуклеарных антител.

Диагностическое правило: диагноз СКВ достоверен при наличии любых 4 или более критериев.

Лечение

Этиотропная терапия СКВ неизвестна. Основным направлением лечения является комплексная патогенетическая терапия, направленная на подавление иммунокомплексного воспаления.

Для противовоспалительного контроля над коллагенозами в настоящее время используется практически весь арсенал существующих в медицине иммуносупрессивных и цитотоксических препаратов, применение которых позволило существенно улучшить прогноз жизни больных. Если до 1970 г. продолжительность жизни только 40% больных СКВ превышала 5 лет, то в настоящее время 5-летняя выживаемость составляет 90% и более.

В этом плане трудно переоценить значение глюкокортикостероидов (ГКС), эффект которых наступает практически сразу после назначения. ГКС были и остаются препаратами выбора при остром течении заболевания с висцеральными проявлениями.

Основой иммунорегуляции и развития воспаления является система цитокинов. ГКС способны подавлять активность фосфолипазы А2, что тормозит синтез провоспалительных простагландинов и лейкотриенов, уменьшая тем самым воспалительный процесс. Также ГКС уменьшают проницаемость капилляров и лизосомальных мембран, выход из лизосом протеолитических лизосомальных ферментов. Таким образом, снижается выраженность воспалительных реакций.

В клинической практике широко применяются препараты: преднизолон, триамцинолон (полькортолон, берликорт, кенакорт), кеналог, дексаметазон (дексазон, дексон), метилпреднизолон, солу-медрол, депо-медрол, флостерон (дипрофос), бетамезон и др.

Новым этапом в использовании ГКС при СКВ стало внедрение метода внутривенного введения сверхвысоких доз – «пульс-терапии», который оказался весьма эффективным у некурабельных ранее больных. Ударные дозы ГКС (в первую очередь метилпреднизолона) приостанавливают образование иммунных комплексов, в большей степени депонируются в воспаленных тканях, блокируют повреждающее действие лимфотоксинов.

Выделена определенная категория больных (молодой возраст, быстропрогрессирующий люпус-нефрит, высокая иммунологическая активность, тяжелый цереброваскулит, системный васкулит), у которых данный способ должен использоваться в дебюте заболевания или незамедлительно – при любом обострении.

Схема лечения: ежедневно внутривенно в течение 3 последовательных дней вводится метилпреднизолон из расчета 15-20 мг на кг веса больного в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида одномоментно или по 500 мг в два приема. В инфузируемую жидкость добавляют гепарин (5000 ЕД) и супрастин. С целью повышения эффективности ударные дозы метилпреднизолона назначаются с интервалами в несколько недель в течение нескольких месяцев. Для усиления воздействия на иммунопатологические процессы программное назначение пульс-терапии метилпреднизолоном может быть усилено добавлением циклофосфамида (внутривенно 5-10 дней).

В случаях резистентности к названным препаратам, а также при наличии нескольких прогностически неблагоприятных факторов перспективно проведение синхронной интенсивной терапии, в основе которой лежит комбинация пульс-терапии и экстракорпоральных методов лечения (плазмафереза).

Вопрос о дозе преднизолона при системном приеме решается индивидуально, обычно при III степени активности это 40-60 мг, при II степени - 30-40, при I степени - 15-20 мг преднизолона. Лечение в максимальной дозе проводится до достижения клинического эффекта, на это обычно уходит 1-1,5 месяца, после чего начинают постепенное уменьшение дозы (на 1/2 таблетки в неделю).

Важнейшим принципом лечения СКВ является длительная терапия, годами на поддерживающих дозах (обычно это 10-15 мг преднизолона). При длительном лечении ГКС необходимо помнить о возможности осложнений этой терапии:

- поражение желудочно-кишечного тракта,

- Кушингоидный синдром (ожирение, стрии, гипертрихоз),

- артериальная гипертония,

- стероидный сахарный диабет,

- атрофия кожи и мышц, снижение мышечной силы,

- остеопороз,

- задержка натрия и воды,

- повышение выведения калия и кальция,

- обострение хронических инфекций и др.

С целью своевременного предупреждения и коррекции этих осложнений назначаются препараты калия, анаболические гормоны, антациды, гипотензивные и мочегонные средства, антибиотики.

При неэффективности ГКС показано назначение цитотоксических иммунодепрессантов: азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат и других в комбинации со средними дозами преднизолона (30 мг/сутки). В основном цитостатики применяются при поражении почек, на другие проявления СКВ они влияют мало.

Близок к ГКС по характеру воздействия на синтез цитокинов циклоспорин А, относящийся к селективным иммуносупрессорам. Кроме того, он ингибирует синтез интерферона гамма. Циклоспорин А – альтернативный препарат 2-го ряда при непереносимости и неэффективности ГКС и цитостатиков. Еще один современный препарат этого ряда с наименьшим количеством побочных эффектов – селлсепт (мофетила микофенолат).

В последнее время при лечении почечных поражений, наличии ДВС-синдрома применяются гепарин, дезагреганты, препараты, улучшающие реологию крови.

В качестве дополнения, в течение длительного времени, особенно при поражении кожи, применяются аминохинолиновые препараты (делагил, плаквенил по 0,25 г 1-2 раза в сутки).

Несмотря на достижения современной медицины, прогноз заболевания при острых формах СКВ остается серьезным. Целью лечения является достижение длительной ремиссии. Больные СКВ должны находиться под постоянным диспансерным наблюдением, им противопоказаны инсоляции, физиотерапевтические процедуры, вакцинации, санаторно-курортное лечение.

СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ

Системная склеродермия (ССД),или твердокожие - это системное заболевание соединительной ткани и мелких сосудов, характеризующееся распространенными фиброзно-склеротическими изменениями кожи, стромы внутренних органов и симптоматикой облитерирующего эндартериита в форме распространенного синдрома Рейно.

Первичная заболеваемость ССД составляет 12 случаев на 1 млн. населения. Женщины болеют в 3-7 раз чаще мужчин, заболевают обычно лица старше 30-40 лет.

Этиология

Этиология ССДнеизвестна. Предполагается вирусное и наследственное происхождение болезни.

Провоцирующими факторами заболевания являются: вибрация, контакт с некоторыми химическими и лекарственными веществами, переохлаждение, психическое напряжение.

Патогенез

Патогенез ССД включает 3 основных звена.

1. Изменение обмена соединительной ткани: вследствие повреждения РНК и ДНК в фибробластах увеличивается синтез ими коллагена и образование фибрилл, таким образом, усиливается неофибриллогенез и фиброзирование тканей.

2. Изменение антигенных свойств клеток приводит к иммунным нарушениям - появлению антител к коллагену, антиядерных антител, снижению количества Т-супрессоров.

3. Поражение микроциркуляторного русла происходит следующим образом: повреждение эндотелия иммунными комплексами ведет к адгезии и агрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции, высвобождению медиаторов воспаления, повышению сосудистой проницаемости, отложению фибрина на стенке сосудов. В итоге их просвет уменьшается.

В результате перечисленных процессов развиваются сосудистые и фиброзно-склеротические изменения в органах и системах, приводящие к нарушению их функции.

Клиника

Начальными проявлениями болезни, как правило, является синдром Рейно: онемение и боли в пальцах рук и ног, сопровождающееся их бледностью или цианозом. Затем развиваются нарушения трофики в виде изъязвлений кончиков пальцев (так называемый симптом «крысиного укуса»), ушной раковины, кончика носа и т.д. В поздней стадии происходит остеолиз концевых фаланг.

Самое характерное проявление заболевания - поражение кожи, проходящее несколько стадий. Заболевание начинается с плотного отека тканей, пальцы белеют, утолщаются, далее происходит индурация (уплотнение кожи). Иногда процесс затрагивает туловище, больной ощущает чувство «сдавления корсетом, панцирем».

В дальнейшем кожа атрофируется, становится блестящей, напряженной, не собирается в складку, воскового цвета, при надавливании - плотная. Особенно это заметно на лице ("кисетообразный рот"), оно становится амимичным, больным трудно улыбаться, открыть рот. По мере уплотнения кожи на кистях рук и пальцах образуются сгибательные контрактуры, рука приобретает вид "птичьей лапы" (склеродактилия). В области пальцев, в периартикулярных тканях, выявляется отложение кальция (синдром Тибьержа-Вейссенбаха).

Поражение опорно-двигательного аппарата может быть по типу полиартралгии, полиартрита, периартрита.

Весьма важным в диагностическом плане и в отношении ощущений больного является поражение пищевода, развивается дисфагия, рефлюкс-эзофагит, сужение пищевода. Также может поражаться желудок и тонкая кишка.

Вовлечение в процесс сердца проходит по типу первичного некоронарогенного крупноочагового кардиосклероза, нередко формируется недостаточность митрального клапана.

Поражение легких при ССД – по типу базального пневмосклероза, кистозного легкого (на рентгенограмме – «сотовое легкое»), что приводит к развитию легочной гипертензии и дыхательной недостаточности.

Поражение почек наблюдается нередко, при этом формируется хронический гломерулонефрит, но особенно серьезен прогноз при развитии истинной склеродермической почки, что проявляется острой злокачественной нефрогенной гипертонией и острой почечной недостаточностью (ОПН), приводящих к смерти больных уже в течение 2-3 мес.

Возникают при ССД и общие проявления, выраженные в разной степени: исхудание, неинтенсивная лихорадка, выпадение волос и т.д.