Побочные эффекты, противопоказания для муколитиков

Содержание

Введение………………………………………………………………………………3

1. .Муколитические препараты………………………………………………....5

1.1.Фармакокинетика муколитиков………………………………………...8

1.2.Терапия муколитическими препаратами………………………………10

1.3.Побочные эффекты, противопоказания для муколитиков………….11

1.4. Лекарственные взаимодействия муколитиков…………………….....12

1.5. Муколитики в педиатрии…………………………………………..….13

2. Секретомоторные (отхаркивающие) средства …………………………….15

2.1.Классификация секретомоторных препаратов…………………………….17

2.2. Противопоказания и побочные эффекты…………………………………..18

2.3.Фармакологическая характеристика отхаркивающих средств………..….19

2.4. Препараты отхаркивающего и сочетанногодействия используемые педиатрии……………………………………………………………………..…20

Заключение…………………………………………………………………...….21

Список литературы……………………………………………………………...23

Введение.

Инфекции дыхательных путей занимают ведущее место в структуре всей патологии человека. В широком спектре возбудителей острых респираторных заболеваний (ОРЗ) преобладают представители многочисленной группы вирусов. Присоединение бактериальной инфекции приводит к нарастанию тяжести заболевания и повышению риска развития осложнений (отит, синусит, бронхит, пневмония).

Частые респираторные инфекции могут обусловить дисфункцию основных компенсаторных механизмов и способствовать снижению иммунорезистентности организма и раннему развитию хронической патологии.

Комплексная эффективная защита дыхательных путей осуществляется с помощью естественных механизмов (аэродинамическая фильтрация, мукоцилиарная транспортная система, кашель) и факторов неспецифической и специфической противоинфекционной защиты. Совершенные, согласованно функционирующие механизмы защиты позволяют обеспечивать очистительную дренажную функцию дыхательных путей, стерильность респираторных отделов, восстановление нарушенных структур и функций респираторной системы.

Эпителий слизистой оболочки верхних дыхательных путей - один из основных защитных барьеров. Под влиянием цитокинов и продуктов микробного происхождения эпителиальные клетки экспрессируют молекулы адгезии, цитокины и другие молекулы, важные для реализации иммунных процессов. Слизистая оболочка респираторного тракта обладает местным иммунитетом - MALT (Мucosal Associated Lymphoid Tissues). Лимфоциты, активированные в лимфоидной ткани слизистых оболочек, мигрируют через региональные лимфатические узлы и возвращаются через грудной проток и кровеносное русло обратно в слизистые оболочки. В формировании местного иммунитета берут участие мононуклеарные фагоциты, система комплемента, интерферон (ИФН), лизоцим, концентрация которого в миндалинах в 300 раз выше, чем в сыворотке крови и др. Лимфоэпителиальный комплекс в общей системе иммунокомпетентных органов принимает активное участие в формировании местного и системного иммунитета, продуцируя антитела, образуя клетки иммунной памяти (малые лимфоциты с крупными ядрами, которые являются носителями закодированной информации), выполняет информативную, защитную, нейрорефлекторную и кроветворную функции.

Слизь, покрывающая эпителий от полости носа до терминальных бронхиол, увлажняет слизистые оболочки, предохраняя их от высыхания, механических, химических воздействий, корпускулярных частиц, патогенных микроорганизмов, и способна абсорбировать агрессивные газообразные примеси.

Мукоцилиарная система - тесное взаимодействие реснитчатых и бокаловидных клеток мерцательного эпителия и трубчато-ацинозных бронхиальных желез подслизистого слоя. Координационное межклеточное взаимодействие с растворимыми субстанциями секрета - важнейший фактор эффективного функционирования воздухопроводящих путей, легочной паренхимы и сурфактантной системы в физиологических условиях.

Мукоцилиарный клиренс (МЦК) (англ. clearance - очищение) - выведение ринобронхиального секрета, обусловленное колебательными движениями ресничек однослойного многорядного мерцательного эпителия слизистой оболочки.

Мукоцилиарный транспорт является важнейшим механизмом, обеспечивающим санацию дыхательных путей, одним из основных механизмов системы местной защиты и обеспечивает необходимый потенциал барьерной, иммунной и очистительной функции респираторного тракта. Очищение дыхательных путей от чужеродных частиц и микроорганизмов происходит благодаря оседанию их на слизистых оболочках и последующему выведению вместе со слизью.

Клиническими проявлениями нарушения мукоцилиарного клиренса при инфекциях, аллергии и других патологических состояниях являются кашель, отхождение вязкой слизистой мокроты, хрипы, бронхиальная обструкция, одышка.

В настоящее время значительно расширился спектр лекарственных препаратов , активно воздействующих на различные звенья МЦК. Кроме того в медицине существуют и методы немедикаментозного воздействия. Сочетание разных способов коррекции патологии МЦК усиливает эффективность лечения и способствует более быстрому регрессу заболевания.

Коррекция МЦК - обязательный компонент комплексного лечения заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов. Мукоактивные препараты значительно различаются между собой по фармакологическим свойствам, показаниям к применению и широте использования.

Выбор отхаркивающего средства зависит от конкретной клинической ситуации:

- экспекторанты - увеличивают секрецию слизи и/или ее гидратацию, когда достаточное количество слизи делает возможным ее продуктивное удаление;

- муколитики - уменьшают вязкость мокроты, улучшают ее эвакуацию;

- мукокинетики - эффективно увеличивают транспортабельность мокроты (β2-агонисты увеличивают цилиарный транспорт и расширяют бронхи, увеличивают транспорт ионов хлора и таким образом гидратацию слизи; метилксантины);

- сурфактанты - усиливают клиренс слизи за счет уменьшения ее прилипания;

- мукорегуляторы - уменьшают гиперсекрецию (холинолитики, глюкокортикоиды).

1. Муколитики.

Бронхосекретолитические препараты (муколитики) широко применяются в клинической практике. Показано, что реологические свойства мокроты (вязкость, эластичность, адгезивность) определяют возможность свободного ее отделения (экспекторации). Муколитики химически разрушают молекулы гликопротеидов мокроты, вызывая их деполимеризацию.

Существуют ферментные и неферментные муколитические препараты. Ферментные муколитики являются протеазами, которые разрушают пептидные связи в молекуле белка, полипептидах, образующихся в результате белкового распада, и нуклеиновых кислотах. К ним относятся трипсин, химотрипсин, рибонулеаза, дезоксирибонуклеаза.

Рекомбинантная человеческая ДНаза (дорназа альфа) - генно-инженерный вариант природного фермента человека, который расщепляет внеклеточную ДНК. Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях играет роль в нарушении функции внешнего дыхания и в обострениях инфекционного процесса у больных муковисцидозом. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК - вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются в ответ на инфекцию. In vitro дорназа альфа гидролизирует ДНК в мокроте и выражено уменьшает вязкость мокроты при муковисцидозе.
Системное всасывание дорназы альфа после ингаляции аэрозоля у человека невысоко. В норме ДНаза присутствует в сыворотке крови человека. Ингаляция дорназы альфа в дозах до 40 мг в течение срока до 6 дней не приводила к достоверному увеличению концентрации ДНазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДНазы не превышала 10 нг/мл. После назначения дорназы альфа по 2500 ЕД (2.5 мг) два раза в сутки на протяжении 24 недель средние сывороточные концентрации ДНазы не отличались от средних показателей до лечения (3.5 0.1 нг/мл), что свидетельствует о малом системном всасывании или малой кумуляции.
У больных муковисцидозом средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 минут после ингаляции 2500 ЕД (2.5 мг) равняется примерно 3 мкг/мл. После ингаляции концентрация дорназы альфа в сыворотке крови быстро уменьшается.

Показания. Симптоматическая терапия в комбинации со стандартной терапией муковисцидоза у пациентов с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы.
Пульмозим может применяться для лечения больных некоторыми хроническими заболеваниями легких (бронхоэктатическая болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких, врожденный порок развития легких у детей, хронические пневмонии, иммунодефицитные состояния, протекающие с поражением легких и др.), если по оценке врача муколитическое действие дорназы альфа обеспечивает преимущества для пациентов.

С осторожностью: беременность, период кормления грудью, дети до 5 лет.

Неферментные муколитики разрывают дисульфидные связи между гликопротеидами мокроты. К ним относится N-ацетилцистеин, мистаброн, бромгексин, амброксол.

Ацетилцистеин, являясь производным L-цистеина, содержащего в своей молекуле реактивные сульфгидрильные группы, оказывает прямое муколитическое действие: свободные SH-группы лекарственных средств разрушают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов бронхиальной слизи. В результате происходит деполимеризация макромолекул мукопротеидов, и бронхиальная слизь становиться менее вязкой и адгезивной.
Ацетилцистеин уменьшает способность микроорганизмов колонизироваться на поверхности слизистой дыхательных путей, проявляя спарринг-эффект с антибиотиками. Ацетилцистеин одновременно является мощным антиоксидантом, оказывающим как прямое, так и непрямое действие. Прямое антиоксидантное действие обусловлено наличием свободной сульфгидрильной группы, взаимодействующей с электрофильными группами свободных радикалов и реактивных кислородных метаболитов, ответственных за развитие острого и хронического воспаления лёгочной ткани и дыхательных путей. Одним из результатов прямого антиоксидантного действия ацетилцистеина является защита α₁-антипротеина. Являясь предшественником глутатиона, принимающего участие в процессах детоксикации организма, защиты слизистых дыхательных путей от внешних и внутренних повреждающих воздействий, препарат оказывает и непрямое антиоксидантное действие

Карбоцистеин обладает одновременно мукорегулирующим и муколитическим эффектами. Механизм его действия связан с активацией сиаловой трансферазы, фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Карбоцистеин нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета (уменьшает количество нейтральных гликопептидов и увеличивает количество гидроксисиалогликопептидов), что нормализует вязкость и эластичность слизи. Под воздействием лекарственного средства происходит регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение (до нормы) количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, а значит, и снижение количества вырабатываемой ими слизи. Помимо этого, восстанавливается секреция иммунологически активного IgA (фактора специфической защиты) и число сульфгидрильных групп (фактора неспецифической защиты), улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность ресничек эпителия бронхов).

При этом действие карбоцистеина распространяется на все повреждённые отделы дыхательных путей – заметно ускоряются репаративные процессы в слизистой оболочке бронхов, трахеи, глотки, носовых ходов и околоносовых пазух, полости среднего и внутреннего уха.

Бромгексин и амброксол обладают сходными эффектами, но амброксол является активным метаболитом бромгексидина и превосходит его по силе действия. Бромгексин и амброксол активируют гидролизирующие ферменты и высвобождение лизосом из клеток Клара, вызывают деполимеризацию и разрушение кислых мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты, уменьшая её вязкость (муколитическое действие); усиливая функцию бронхиальных желез и изменяя химический состав их секрета, нормализуют соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты за счёт стимуляции серозных клеток бронхиальных желез и увеличения синтеза нейтральных мукополисахаридов, разжижая мокроту (мукокинетическое действие); раздражая рецепторы желудка и рефлекторно стимулируя нейроны рвотного и дыхательного центров, усиливают двигательную активность ресничек мерцательного эпителия бронхов и перистальтику бронхиол (отхаркивающее действие); обволакивают слизистую оболочку бронхов, угнетают высвобождение гистамина из лейкоцитов и тучных клеток, продукцию лейкотриенов, цитокинов и свободных кислородных радикалов, оказывая местный противовоспалительный эффект и уменьшая отёк (противовоспалительное действие).

Кроме того, эти лекарственные средства оказывают некоторое противокашлевое действие, увеличивают синтез сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах и уменьшают его распад (антиателектатическое действие), повышают образование секреторного IgA (иммуномодулирующее действие).

1.1.Фармакокинетика муколитиков

Ферментные муколитики назначаются внутримышечно, ингаляционно или эндобронхиально (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза), либо только ингаляционно (дезоксирибонуклеаза, террилитин) или эндотрахеально (терридеказа). Все современные муколитические средства могут применяться также внутрь и внутривенно, кроме месны, действие которой проявляется только при непосредственном контакте с бронхиальным секретом.

Амброксол и бромгексин вводятся ингаляционно, внутрь, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Они хорошо растворяются в липидах, быстро и практически полностью всасываются из кишечника, но подвергаются биотрансформации первого прохождения, особенно бромгексин. Поэтому биодоступность амброксола составляет 70-80%, а бромгексина – лишь 20%. Максимальная концентрация амброксола в плазме крови достигается через 0,5-3 ч (в среднем через 2 ч) и составляет при приёме дозы 30 мг 88,8 нг/мл. Максимальная концентрация бромгексина отмечается через 0,5-1 ч после приёма. Терапевтическая концентрация амброксола находится в пределах от 30 до 135 нг/мл. С белками плазмы связывается на 75-90%. Бромгексин также в значительной степени связывается с белками. Оба препарата способны к кумуляции. Период полураспределения амброксола – 1,3 часа. Период полувыведения из плазмы амброксола – 6-12 ч, бромгексина – 6,5 ч. Выведение амброксола двухфазное: у амброксола первая фаза составляет 1,3 ч, вторая – 8,8 ч, у бромгексина – 1 и 15 ч соответственно.

Бромгексин в печени подвергается деметилированию и окислению. Амброксол является активным метаболитом бромгексина. Амброксол метаболизируется до 3,5-дибромантраниловой кислоты и 6,8-дибром-3-(транс-4-гидроксициклогексил)-1, 2, 3, 4-тетра-гидроксихиназолина и их глюкуронидов. Печёночный клиренс около 53 мл/мин. Оба препарата на 90% экскретируются почками, в основном в виде метаболитов (в неизменённом виде выводится только 5% амброксола). Проникают через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в материнское молоко.

Ацетилцистеин вводится ингаляционно, внутрь, внутримышечно, внутривенно. При пероральном приёме он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Лекарственные средства подвергаются интенсивной биотрансформации первого прохождения в печени (дезацетилируется в активный метаболит – цистеин) и отчасти в кишечной стенке. Поэтому биодоступность низкая – не более 10%. Однако этого оказывается достаточным для создания терапевтических концентраций в лёгких. Максимальная концентрация в плазме крови (приблизительно 2 мкмоль/л) достигается через 1 час после введения. На 50% связывается с белками. После системного введения ацетилцистеин распределяется во всём организме равномерно, при этом в тканях и плазме крови отмечается значительное возрастание количества сульфгидрильных групп (0,33-0,47 л/к). Проникает через плаценту. Т_1/2 – 1 ч. При циррозе печени он увеличивается до 8 ч. Путь элиминации преимущественно печёночный. Выводится в виде активных и неактивных метаболитов: неорганических сульфатов, N-ацетилцистеина, N,N-диацетилцистеина и эфира цистеина. Почечный клиренс составляет 30% от общего клиренса.

Карбоцистеин вводится внутрь. После перорального приёма максимальная концентрация в сыворотке крови и слизистой оболочке дыхательных путей создаётся через 2 часа. Терапевтическая концентрация поддерживается в течение 8 часов. T_1/2 – 3 ч 15 мин. Полное выведение происходит через 3 суток преимущественно с мочой в неизменённом виде и в виде метаболитов.
Месна применяется только ингаляционно.

1.2. Терапия муколитическими препаратами.

В числе первых лекарственных средств, оказывающих влияние на реологические свойства бронхиального секрета, стали применяться ферментные препараты – трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза. Они назначались при тяжёлых трахеобронхитах, бронхоэктазии, ателектазах, муковисцидозе. Наблюдавшееся при этом улучшение дренажной функции бронхов способствовало и уменьшению активности воспаления слизистой дыхательных путей. Препараты использовались в виде ингаляций или эндобронхиальных инстилляций. Обычно значительное разжижение мокроты и улучшение её отхождения наблюдалось к 5-7 дню лечения. Продолжительность курсового лечения составляла 10-15 дней. Однако в настоящее время применение протеолитических ферментов, особенно у больных с хронической бронхиальной обструкцией, признаётся нецелесообразным вследствие серьёзных нежелательных эффектов.

Муколитики назначаются при наличии вязкой, трудно откашливаемой слизистой, слизисто-гнойной или гнойной мокроты (при трахеите, остром и хроническом бронхите, бронхиолите, пневмонии и ХОБЛ, бронхоэктатической болезни, муковисцидозе, при ателектазе в результате мукоидной закупорки бронхов, у больных с трахеостомой), для профилактики осложнений после операций на органах дыхания, после эндотрахеального наркоза, а также для облегчения отхождения секрета при риносинуситах.

Особый интерес в ряду данных лекарственных средств представляет ацетилцистеин, сочетающий в себе свойства муколитика и антиоксиданта. При длительном курсовом применении ацетилцистеина отмечается уменьшение частоты и тяжести обострений у пациентов с хроническим бронхитом и муковисцидозом.

Амброксол и бромгексин применяются также в приступном периоде бронхиальной астмы, сопровождающимся секрецией вязкой мокроты, и у детей с пониженным синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, респираторный дистресс-синдром, длительное течение бронхита, пневмонии, муковисцидоз, дефицит α₁-антитрипсина, длительная оксигенотерапия или ИВЛ).

Способность обоих лекарственных средств потенцировать синтез сурфактанта и отсутствие тератогенного эффекта позволяют использовать их для профилактики респираторного дистресс-синдрома у новорожденных при назначении беременным женщинам в последнем триместре беременности. При муковисцидозе также потенциально полезна способность амброксола продуцировать сурфактант.

Карбоцистеин при муковисцидозе показан в связи с вызываемым им торможением выработки вязкой мокроты и мукорегуляторным действием. Продолжительность курсовой терапии муколитическими лекарственными средствами при муковисцидозе не должна превышать 1 месяц. При необходимости повторные курсы лечения могут быть проведены с 1-2 – месячными интервалами. Показана возможность профилактики обострений ХОБЛ путём длительного приёма муколитических лекарственных средств (3-6 месяцев).

После начала курса перорального приёма амброксола его максимальный эффект появляется на 3-й день лечения. При лечении хронических заболеваний за 2 недели терапии количество мокроты и её вязкость уменьшаются наполовину.

Бромгексин уступает амброксолу по эффективности. Назначение ацетилцистеина при острых приступах заболевания приводит к быстрому освобождению дыхательных путей от мокроты (в течение 7-10 дней). При назначении карбоцистеина через 3-5 дней увеличивается объём мокроты, а к 9-му дню снижается.

Топические (интраназальные) мукоактивные лекарственные средства представлены в нашей стране лишь ацетилцистеином в комбинации с туаминогептана сульфатом, выпускаемым в виде назального аэрозоля. Назначение ацетилцистеина в комбинации с туаминогептана сульфатом интраназально показано при хроническом и атрофическом ринитах, а также послеоперационном рините, сопровождающимся образованием вязкого секрета и корок в полости носа.

Побочные эффекты, противопоказания для муколитиков

Ферментные муколитики могут вызывать бронхоспазм, аллергические реакции, повреждение слизистой оболочки бронхов и кровохарканье, усиление деструкции межальвеолярных перегородок при дефиците α₁-антитрипсина, а также побочные эффекты со стороны других органов.

Они противопоказаны при эмфиземе лёгких с дыхательной недостаточностью, туберкулёзе лёгких, декомпенсированной сердечной недостаточности, дистрофии и циррозе печени, инфекционном гепатите, панкреатите, геморрагических диатезах.

Неферментные муколитики противопоказаны при лёгочном кровотечении, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В ряде случаев они вызывают диспепсические явления (изжогу, тошноту, рвоту, боли в животе, диарею и запоры), обострение язвенной болезни и желудочно-кишечное кровотечение, повышение активности аминотрансфераз, гиперсаливацию или сухость во рту, ринорею, аллергические реакции.

Ацетилцистеин, карбоксиметилцистеин и месна могут провоцировать бронхоспазм. Иногда, особенно при парентеральном введении ацетилцистеина, происходит значительное увеличение объёма жидкой мокроты, поэтому больным с неэффективным кашлем его следует применять с осторожностью. Амброксол и бромгексин противопоказаны при судорожном синдроме. При тяжёлой почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования этих лекарственных средств. При муковисцидозе следует обращать внимание на возможное противокашлевое действие амброксола и бромгексина и своевременно их отменять. При внутривенном введении этих лекарственных средств возможны чувство оцепенения, артериальная гипотензия, одышка, лихорадка с ознобом. Все муколитики противопоказаны в первом триместре беременности и при кормлении грудью. С целью профилактики рефлекторного бронхоспазма у больных бронхиальной астмой перед ингаляционным введением муколитиков следует применить ингаляционный β₂-адреномиметик.