Распознавание объекта фагоцитоза

Этапы распознавания фагоцитом объекта поглощения и «приклеивания» к нему перечислены на рис. 6–22.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 06 22 Этапы стадии распознавания и приклеивания лейкоцита»

Рис.6–22.Стадия распознавания и «приклеивания» лейкоцита к объекту фагоцитоза.

Большинство объектов идентифицируется с помощью рецепторов на поверхности лейкоцитов. К таким объектам относятся микроорганизмы, грибы, паразиты, собственные повреждённые или опухолевые, или вируссодержащие клетки, а также фрагменты клеток.

Опсонизация (иммунный фагоцитоз) – связывание АТ с клеточной стенкой микроорганизма с последующим эффективным поглощением образовавшегося комплекса фагоцитом при взаимодействии Fc‑фрагмента АТ с соответствующим Fc‑рецептором (FcR) на мембране фагоцита. Наиболее активные опсонины: Fc‑фрагмент IgG, IgM, факторы комплемента C3bi, лектины. Бактерия, покрытая молекулами IgG, эффективно фагоцитируется макрофагом или нейтрофилом. Fab‑фрагменты IgG связываются с антигенными детерминантами на поверхности бактерии, после чего те же молекулы IgG своими Fc‑фрагментами взаимодействуют с рецепторами Fc‑фрагментов, расположенными в плазматической мембране фагоцита, и активируют фагоцитоз. Большая молекула IgM легко активирует комплемент и служит опсонином при фагоцитозе. Многие АТ к грамотрицательным бактериям являются IgM. Адгезия фагоцита к объекту фагоцитоза реализуется с участием рецепторов лейкоцита FсR (при наличии у объекта соответствующего лиганда) и молекул адгезии (при отсутствии лиганда, например, у неклеточных частиц).

При фагоцитозе в зернистых лейкоцитах происходит активация реакций метаболизма – «метаболический взрыв» , что обеспечивает ряд важных событий: экспрессию гликопротеинов HLA и молекул адгезии, респираторный взрыв, а также дегрануляцию лейкоцитов. К наиболее значимым метаболическим изменениям относятся активация реакций пентозофосфатного шунта, усиление гликолиза, потенцирование гликогенолиза, накопление восстановленного НАДФ.

Дегрануляция нейтрофилов, эозинофилов и базофилов сопровождается высвобождением в интерстициальную жидкость медиаторов воспаления (например, ИЛ1 и ИЛ6, ФНО, лейкотриенов) и активных форм кислорода, образовавшихся при респираторном взрыве.

Поглощение объекта и образование фаголизосомы

Фагоцитируемый материал погружается в клетку в составе фагосомы – пузырька, образованного плазматической мембраной. К фагосоме приближаются лизосомы и выстраиваются по её периметру. Затем мембраны фагосомы и лизосом сливаются и образуется фаголизосома. В образовании фаголизосомы принимают участие и специфические гранулы нейтрофильного лейкоцита – видоизменённые лизосомы, а для самого процесса слияния необходимы микрофиламенты цитоскелета, Ca²⁺, протеинкиназа C.

Погружение объекта фагоцитоза в лейкоцит сопровождается секрецией медиаторов воспаления и других компонентов специфических гранул лейкоцита. При дегрануляции все эти факторы поступают в воспалительный экссудат, где оказывают бактериолитическое и цитолитическое действие.

Внутриклеточное «переваривание»

Разрушение объекта фагоцитоза – внутриклеточное «переваривание» – реализуется в результате активации двух сложных механизмов: кислородзависимой (респираторный взрыв) и кислороднезависимой цитотоксичности фагоцитов.

Кислороднезависимые механизмы активируются в результате контакта опсонизированного объекта с мембраной фагоцита. В процессе фагосомо–лизосомального слияния первыми с мембраной фагосомы сливаются гранулы, содержащие лактоферрин и лизоцим, затем к ним присоединяются азурофильные гранулы, содержащие катионные белки (например, САР57, САР37), протеиназы (например, эластаза и коллагеназа), катепсин G, дефензины и др. Эти химические соединения вызывают повреждение клеточной стенки и нарушение некоторых метаболических процессов; в большей степени их активность направлена против грамположительных бактерий.

Кислородзависимая цитотоксичность фагоцитов играет ведущую роль в деструкции объекта фагоцитоза. Цитотоксичность сопряжена со значительным повышением интенсивности метаболизма с участием кислорода. Этот процесс получил название метаболического (дыхательного, респираторного, кислородного) взрыва. При этом потребление кислорода фагоцитом может увеличиться в течение нескольких секунд во много раз. В результате дыхательного взрыва образуются цитотоксичные метаболиты кислорода (так называемые активные формы кислорода), свободные радикалы и перекисные продукты органических и неорганических соединений.

К этому времени в цитоплазме фагоцита накапливается большое количество восстановленного НАДФ. НАДФ-оксидаза (флавопротеин цитохромредуктаза) плазматической мембраны и цитохром b в присутствии хинонов трансформируют О₂ в анион супероксида (О₂^–), проявляющий выраженное повреждающее действие.

В последующих реакциях O₂^– может трансформироваться в другие активные формы: синглетный кислород (¹O₂), гидроксильный радикал (OH^–), пероксид водорода (Н₂О₂). Последний процесс катализирует СОД.

Пероксид водорода (Н₂О₂) проявляет меньший, чем О₂^– повреждающий эффект, но в присутствии миелопероксидазы конвертирует ионы Сl^– в ионы HClO^–, обладающие бактерицидным действием, во многом аналогичным эффекту хлорной извести (NaClO).

Образующиеся активные радикалы обусловливают повреждение и деструкцию белков и липидов мембран, нуклеиновых кислот и других химических соединений объекта фагоцитоза. При этом сам фагоцит защищён от действия указанных выше агентов, поскольку в его цитоплазме имеются комплексы защитных неферментных факторов (глутатион, витамины E и C) и ферментов (СОД, устраняющая супероксидный анион, глутатионпероксидаза и каталаза, инактивирующие Н₂О₂).

Повреждённый кислородзависимыми и независимыми механизмами объект фагоцитоза подвергается деструкции с участием лизосомальных ферментов. Образовавшиеся продукты какое-то время хранятся в остаточных тельцах и могут утилизироваться клеткой или выводиться из неё путём экзоцитоза.

Незавершённый фагоцитоз

Поглощённые фагоцитами бактерии обычно погибают и разрушаются. Однако некоторые микроорганизмы, снабжённые капсулами или плотными гидрофобными клеточными стенками, захваченные фагоцитом, могут быть устойчивы к действию лизосомальных ферментов или способны блокировать слияние фагосом и лизосом. В силу этого обстоятельства они на длительное время остаются в фагоцитах в жизнеспособном состоянии. Такая разновидность фагоцитоза получила название незавершённого. Существует множество причин незавершённого фагоцитоза, основные из них перечислены на рис. 6–23.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 06 23 Основные причины незавершенного фагоцитоза»

Рис.6–23.Основные причины незавершённого фагоцитоза.

Многие факультативные и облигатные внутриклеточные паразиты не только сохраняют жизнеспособность внутри клеток, но и способны размножаться. Персистирование патогенов опосредуют три основных механизма:– блокада фагосомо–лизосомального слияния. Этот феномен обнаружен у вирусов (например, у вируса гриппа), бактерий (например, у микобактерий) и простейших (например, у токсоплазм); –резистентность к лизосомальным ферментам (например, гонококки и стафилококки); – способность патогенных микроорганизмов быстро покидать фагосомы после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме (например, риккетсии).