Первичные и вторичные пирогены

После попадания в организм или образовании в нём указанных выше инфекционных и/или неинфекционных пирогенных агентов в крови в течение 30–70 мин увеличивается содержание пептидов, обладающих пирогенной активностью в ничтожно малой дозе. Эти вещества образуются главным образом в фагоцитирующих лейкоцитах (грануло‑ и агранулоцитах: нейтрофилах, моноцитах/макрофагах, а также в лимфоцитах, хотя в них в меньшем количестве). Пирогенные агенты опосредованно вызывают экспрессию генов, кодирующих синтез цитокинов (пирогенных лейкокинов, см. рис. 7–7).

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 07 07 Основные звенья механизма развития лихорадки на стадии I»

Рис.7–7.Основные звенья механизма развития лихорадки на стадии I.

Попадающие в организм или образующиеся в нём пирогенные вещества (ЛПС, липид А, капсулы микроорганизмов, белок‑ и жиросодержащие вещества, а также некоторые другие соединения) обозначили как первичные пирогены.

Образующиеся в лейкоцитах цитокины (лейкокины) называют вторичными, истинными, или лейкоцитарными пирогенами.

Лейкоцитарные пирогены

Лейкоцитарные пирогены относятся к классу цитокинов, т.е. факторов межклеточного информационного взаимодействия. Среди большого числа цитокинов лишь несколько обладают высокой (хотя и неспецифической) пирогенной активностью. К числу пирогенных относятся ИЛ1 (ранее обозначавшийся как «эндогенный пироген»), ИЛ6, ФНО, ‑ИФН.

Пирогенные цитокины не обладают видовой специфичностью и термолабильны(в отличие от инфекционного пирогена липида А). При повторном образовании в организме (или при повторном парентеральном его введении) оказывают такой же эффект, что и при первом (т.е. они не вызывают формирования толерантности к ним, что также отличает их от бактериального пирогена).

Механизм развития Лихорадки

Лихорадочная реакция – динамичный и стадийный процесс. По критерию изменения температуры тела выделяют три стадии лихорадки: I. Подъёма температуры, II. Стояния температурына повышенном уровне и III. Снижения температуры до значений нормального диапазона.

I. Стадия подъёма температуры тела

Стадия подъёма температуры тела (стадия I, st. incrementi) характеризуетcя накоплением в организме дополнительного количества тепла за счёт преобладания теплопродукции над теплоотдачей.

Пирогенные цитокины, синтезированные лейкоцитами, из крови проникают через гематоэнцефалический барьер и в преоптической зоне переднего гипоталамуса взаимодействуют с рецепторами нервных клеток центра терморегуляции. В результате активируется мембраносвязанная фосфолипаза А₂ и включается метаболический каскад арахидоновой кислоты.

В нейронах центра терморегуляции значительно повышается активность циклооксигеназы. Результатом этого является увеличение концентрации в нейронах ПгЕ₂.Образование ПгЕ₂–одно из ключевых звеньев развития лихорадки. Аргументом этому является факт предотвращения синтеза ПгЕ₂ и, как следствие – развития лихорадочной реакции при подавлении активности циклооксигеназы нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС, например, аспирином, диклофенаком натрия и т.д.). ПгЕ₂ активирует аденилатциклазу, катализирующую образование в нейронах циклического 3`,5`‑аденозинмонофосфата (цАМФ). Это, в свою очередь, повышает активность цАМФ‑зависимых протеинкиназ и других ферментов. Развивающееся в связи с этим изменение обмена веществ в нейронах приводит к снижению порога возбудимости холодовых рецепторов (т.е. повышение их чувствительности). Благодаря этому нормальная температура крови воспринимается как пониженная: импульсация холодочувствительных нейронов в адрес эффекторных нейронов заднего гипоталамуса значительно возрастает. В связи с этим так называемая температурная «установочная точка» центра теплорегуляции повышается.

Описанные выше изменения являются центральным звеном механизма развития стадии I лихорадки (рис. 7–8). Вскоре активируются и периферические механизмы.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 07 08 Механизмы повышения температуры тела на I стадии лихорадки»

Рис.7–8.Механизмы повышения температуры тела при развитии лихорадки на стадии I.

С момента сдвига «установочной точки» эффективность механизмов теплопродукции доминирует над эффективностью процессов теплоотдачи.

Теплоотдача

Теплоотдача снижается в результате активации (под влиянием эфферентной импульсации от холодочувствительных нейронов центра терморегуляции) нейронов ядер симпатикоадреналовой системы, находящихся в задних отделах гипоталамуса.

Повышение симпатикоадреналовых влияний приводит к генерализованному сужению просвета артериол кожи и подкожной клетчатки, уменьшению их кровенаполнения, что значительно снижает величину теплоотдачи организма. В связи с этим кожа бледнеет (признак её ишемии), а температура кожи значительно понижается.

Снижение температуры кожи вызывает увеличение афферентной импульсации от её холодовых терморецепторов к нейронам центра терморегуляции, а также к ретикулярной формации, особенно среднего мозга.

Термогенез

Сократительный термогенез

Активация структур ретикулярной формации ствола мозга стимулирует процессы сократительного мышечного термогенеза в связи с возбуждением мотонейронов спинного мозга. Последние вызывают тоническое напряжение скелетных мышц, получившее название терморегуляторного миотонического состояния. Это сопровождается активацией экзотермического обмена веществ в мышцах, сочетающегося с повышением выделения тепла и температуры тела.

Нарастающая эфферентная импульсация нейронов заднего гипоталамуса и ретикулярной формации стволовой части мозга обусловливает синхронизацию сокращений отдельных мышечных пучков скелетной мускулатуры (включая жевательную, что сопровождается феноменом «стучания зубов»), которая проявляется как мышечная дрожь.

Дрожь обеспечивает интенсивное образование тепла и повышение температуры тела. Это объясняется тем, что при дрожании мышц (не сочетающимся с выполнением внешней работы) значительная часть энергии, образующейся при окислении субстратов, высвобождается в виде тепла.

Сократительный термогенез является одним из главных механизмов теплопродукции в организме и повышение температуры тела при лихорадке. Доказательством этому является то, что фармакологическая блокада сократительного термогенеза (например, с помощью миорелаксантов) увеличивает латентный период лихорадочной реакции и снижает (но не устраняет) повышение температуры тела.

Несократительный термогенез

Несократительный термогенез является другим важным механизмом теплопродукции при лихорадке. Этот механизм стимулируется в результате активации симпатических влияний и действия тиреоидных гормонов на метаболические процессы.

Сократительный термогенез доминирует на начальном этапе стадии I лихорадки. В последующем постепенно нарастает доля несократительного образования тепла.

Механизм повышения температуры тела на стадии I лихорадкисводится к одному из трёх вариантов. Наиболее частый заключается в одновременном повышении эффективности механизмов теплопродукции и ограничении теплоотдачи. Температура тела при этом нарастает весьма интенсивно. При другом варианте теплопродукция повышается на фоне сохранения эффективности процессов теплоотдачи. Температура тела в связи с этим увеличивается, но менее интенсивно, чем в первом случае. В третьем случае температура тела может нарастатьпреимущественно за счёт значительного ограничения теплоотдачи при меньшей степени увеличения теплопродукции. Температура тела в данном случае будет повышаться также менее интенсивно, чем в первом.

Температура внешней среды оказывает относительно малое влияние на развитие лихорадки и динамику температуры тела. В эксперименте показано, что нахождение лихорадящего организма (при введении возбудителя тифа) при температуре окружающего воздуха равной как 43 °C, так и 29 °C характеризуется стереотипной стадийной динамикой. Отсюда следует важный вывод:

При развитии лихорадки система терморегуляции организма не расстраивается.

Она динамично перестраивается, активируется и работает на более высоком функциональном уровне.