Основные проявления интоксикации. Признаки отравления БЦФ и БЦК изучались на лабораторных жи­вотных

Признаки отравления БЦФ и БЦК изучались на лабораторных жи­вотных. Поскольку проявления интоксикации различными ГАМК-литиками достаточно близки, для характеристики поражения можно испо­льзовать также результаты немногочисленных клинических наблюдений людей, отравленных аналогами рассматриваемых веществ, в частности пикротоксином и др.

БЦФ не обладают выраженным местным действием. Эффекты раз­виваются после резорбции веществ в кровь и поступления их в ЦНС. Скрытый период редко превышает 30 мин. На ЦНС ГАМК-литики действуют возбуждающим образом. Первым при­знаком отравления является повышение рефлекторной деятельности. Усиливается дыхание, возникает тошнота, возможна рвота. Появляются беспокойство, чувство страха, возбуждение, иногда с галлюцинациями. Отмечается напряженность различных групп мышц, дрожание конечно­стей. Температура тела повышается. Такое состояние может продолжа­ться в течение нескольких часов и более, и сопряжено с полной утратой дееспособности.

Если доза вещества близка к смертельной, спустя несколько минут от начала интоксикации формируется состояние повышенной судорожной готовности — внешние раздражители (прикосновение, звук и т.д.) про­воцируют ризус. Пострадавший падает на бок. Развиваются тонические судороги, опистотонус. На фоне судорог дыхание останавливается. Лицо становится цианотичным, зрачки расширены (реже сужены). Возможны непроизвольные мочеиспускание и дефекация. В таком положении по­страдавший находится 1—2 мин, затем приступ прекращается, мускулатура расслабляется. Восстанавливается дыхание. В межсудорожном периоде выявляются некоторый подъем артериального давления, брадикардия. Че­рез непродолжительное время приступ повторяется. При первых судорож­ных припадках сознание сохранено, затем, после нескольких судорожных приступов, наблюдается переход в ступорозное состояние и потеря созна­ния. Через 5—10 припадков наступает смерть от асфиксии, нарушения сер­дечной деятельности, резкого падения артериального давления.

Норборнан

Среди ГАМК-литиков особенностью токсического действия обладает норборнан — один из самых токсичных синтетических ОВТВ. Это— кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, оказывает эффект при всех способах введения. Видовая чувствитель­ность к нему выражена слабо. Среднелетальная доза — 0,07—0,2 мг/кг. Вещество синтезировано в начале 80-х гг. XX века Мидлтоном (США).

Интоксикация веществом характеризуется растянутой во времени клинической картиной. Так, при подкожном введении эксперименталь­ным животным смертельной дозы норборнана скрытый период составля­ет около 1,5 ч, судорожный — до 4 ч, продолжительность жизни отрав­ленных смертельными дозами животных — более 6 ч (для сравнения, аналогичные токсикодинамические характеристики пикротоксина со­ставляют, соответственно: 0,5 ч; 0,5 ч и 1 ч).

Механизм токсического действия

Поскольку ГАМК-реактивные структуры выявлены только в ЦНС, все эффекты, наблюдаемые при отравлении ГАМК-литиками, имеют центральное происхождение. Считается, что БЦФ и БЦК — неконкурен­тные антагонисты ГАМК. Они приводят к нарушению трансмембранного транспорта хлора. Неспособность ионов хлора проникать через возбудимые мембраны нейронов ЦНС приводит к снижению их потенциала покоя (деполяризации) и, следовательно, существенному понижению порога чувствительности к возбуждающим воздействиям.

Установлено, что различия в продолжительности судорожного перио­да в клинике отравления ГАМК-литиками могут быть объяснены особенностями их взаимодействия с хлорионофорным белком. Так, в от­личие от БЦФ и БЦК, образующих с протеином хотя и прочную, но об­ратимую связь, норборнан практически необратимо связывается ионофором.

Принципы лечения пораженных

Поскольку ГАМК-литики не являлись и не являются табельными ОВ современных армий, а масштабы их использования в хозяйственной дея­тельности крайне ограничены, разработка средств медицинской защиты от высокотоксичных веществ данной группы систематически не прово­дилась. Имеются отдельные сообщения о возможности разработки таких средств и целесообразности их использования в случае необходимости.

Ускорение метаболизма. Установлено, что профилактическое назначе­ние индукторов микросомальных энзимов экспериментальным живот­ным (бензонал, фенобарбитал — 1 раз в сутки, трехкратно в дозе 40 мг/кг, внутрибрюшинно; перфтордекалин — 2 г/кг) в 1,5—1,8 раз снижает чувст­вительность к БЦФ на трое и более суток. Практическому использова­нию данного направления защиты препятствует существующая у индук­торов, наряду со способностью понижать токсичность БЦФ, способность одновременно на относительно длительный срок повышать чувствитель­ность организма к веществам, активируемым в процессе метаболизма. Поражение такими веществами не исключается в современных военных конфликтах.

Подавление разрушения ГАМК. Аминооксиуксусная кислота (АОУК), вигабатрин, γ-винил-ГАМК и другие ингибиторы ГАМК-трансаминазы повышают уровень ГАМК в тканях головного мозга за счет угнетения процесса ее разрушения. Повышение уровня ГАМК в ткани мозга приводит к усилению тор­мозных процессов в ЦНС и тем самым к снижению токсичности ГАМК-литиков. Так, при профилактическом введении АОУК (50 мг/кг внутрибрюшинно за 2 ч до введения яда) в 1,2— 1,5 раза понижает чувст­вительность экспериментальных животных к смертельным дозам пикротоксина.

Бензодиазепины. В качестве специфических противоядий ГАМК-литиков, обладающих физиологическим антагонизмом, возможно использо­вание бензодиазепинов. Вещества этой группы, в зависимости от вводи­мой дозы, обладают седативным, противосудорожным и центральным миорелаксирующим действием и потому широко используются в меди­цинской практике. В настоящее время синтезированы и испытаны тыся­чи соединений. К клиническому использованию допущено несколько де­сятков веществ. В качестве противосудорожных средств предпочтение отдают клоназепаму, нитразепаму, лоразепаму, диазепаму. Бензодиазе­пины хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, некоторые об­ладают удовлетворительной биодоступностью при внутримышечном вве­дении (диазепам, феназепам и т. д.).

Их фармакологический эффект обусловлен повышением частоты открытий хлорионного канала возбудимых мембран нейронов, а также увеличени­ем сродства ГАМК-рецептора к ГАМК.

Таким образом, основными механиз­мами антидотного действия бензодиазепинов при отравлении ГАМК-литиками являются: повышение эффективности обусловленного ГАМК торможения нейронов ЦНС, за счет модификации функционального состояния ГАМК-рецепторов, не связанных с ГАМК-литиками; уменьшение сродства ГАМК-рецепторов к ГАМК-литикам; понижение актив­ности ГАМК-литиков в отношении рецепторов, защищенных бензодиазепином. При интоксикации ГАМК-литиками бензодиазепины оказыва­ются эффективными при лечебном, но особенно при профилактическом способе применения.

К числу недостатков бензодиазепинов как антидотов относится их слабая эффективность при отравлениях ГАМК-литиком длительного действия норборнаном, а также выраженное и продолжительное седативное, а в действующих дозах и снотворное действие. Время действия бен­зодиазепинов зависит от скорости их метаболизма микросомальными эн­зимами печени и последующей конъюгации метаболитов и составляет после однократного введения от 10 до 100 и более часов.

Барбитураты. Барбитураты — физиологические антагонисты ГАМК-литиков. Они обладают антидотными свойствами при отравлениях бику­куллином, пикротоксином, БЦФ. Мединал, барбамил и фенобарбитал проявляют антидотную активность при профилактическом (за 15 мин) и лечебном (при появлении первых признаков интоксикации) применении в условиях пероральной интоксикации. Антидотная активность различных барбитуратов не в полной мере корре­лирует с выраженностью их седативного и снотворного действия. Наибо­льшей активностью отличается фенобарбитал. Механизм антидотного действия объясняют: потенцированием дейст­вия ГАМК на ГАМК-ергические рецепторы различных отделов ЦНС, обусловленным способностью барбитуратов увеличивать продолжитель­ность периода открытия хлорионных каналов; способностью непосредст­венно активировать хлорионные каналы, взаимодействуя в относительно высоких дозах с хлорионофорным протеином; препятствовать действию на возбудимые мембраны возбуждающих аминокислот (глутамата и др.); блокировать Са²⁺-ионные каналы, препятствуя тем самым проникнове­нию кальция из межклеточной среды внутрь нейрона, что необходимо для развития процесса возбуждения (Mg²⁺-подобное действие) и т.д.

К числу недостатков барбитуратов, препятствующих их использова­нию в качестве средств медицинской защиты, можно отнести: недоста­точную терапевтическую широту (противосудорожное действие отчет­ливо проявляется при введении веществ в дозах, вызывающих сон, угнетение дыхательного центра); необходимость введения веществ в от­носительно больших объемах (5 и более мл).

Другие противосудорожные средства. Препараты других фармаколо­гических групп оказались недостаточно эффективными при отравлении ГАМК-литиками. Способностью потенцировать антидотное действие бензодиазепинов и барбитуратов обладают антагонисты возбуждающих аминокислот (кетамин), некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и др.).