Механизм токсического действия. Ботулотоксин оказывает повреждающее действие на различные струк­турно-анатомические образования периферической нервной системы: нервно-мышечный синапс

Ботулотоксин оказывает повреждающее действие на различные струк­турно-анатомические образования периферической нервной системы: нервно-мышечный синапс, нервные окончания преганглионарных ней­ронов и парасимпатических постганглионарных нейронов. Токсины из­бирательно блокируют высвобождение ацетилхолина в этих структурах. Наиболее уязвимыми являются нервно-мышечные синапсы.

Установлено, что действие ботулотоксина приводит к угнетению как спонтанного, так и вызванного возбуждением нервного волокна вы­броса нейромедиатора в нервных окончаниях. Чувствительность постсинаптических рецепторов к ацетилхолину не изменяется. Блокада переда­чи сигнала не сопровождается изменением характеристик процессов синтеза и хранения ацетилхолина. По расчетам, для блокады одного синапса достаточно 10 молекул яда. В экспериментах также установлено, что чем выше нервная активность, тем быстрее разви­вается блок проведения импульса в синапсах.

Полагают, что в основе эффекта лежит нарушение токсином механиз­ма взаимодействия синаптических везикул, в которых депонирован ацетилхолин, с аксолеммой, — необходимый этап процесса Са²⁺-зависимого экзоцитоза медиатора в синаптическую щель.

Действие вещества продолжительно, до нескольких недель, и потому характер взаимодействия токсина с пресинаптическими структурами-мишенями можно рассматривать как необратимое. Полагают, что восстановление нормальной иннервации мышц происходит в результате фор­мирования новых синаптических контактов.

Молекулярный механизм действия токсина окончательно не выяснен. Доказанными являются следующие представления.

Как указывалось ранее, периоду клинических проявлений предшест­вует скрытый период, во время которого происходит взаимодействие яда с нервными окончаниями. Выделяют четыре периода действия токсина на синапс:

— связывание его с плазматической мембраной холинергических нервных окончаний;

— интернализация токсина путем эндоцитоза внутрь нервного
окончания;

— высвобождение действующей части белковой молекулы токсина и проникновение ее в цитозоль пресинаптического окончания при участии рН-зависимой транслоказы;

— проявление действующей частью токсина свойств металлозависимых эндопротеаз и разрушение специфических белков, участвую­щих в процессе выделения ацетилхолина из нервного окончания.

Принципы лечения пораженных

Специфическими противоядиями ботулотоксина являются противоботулинические сыворотки (А, В, Е). При подозрении на поражение ток­сином возможно профилактическое внутримышечное введение сыворо­ток по 1000—2000 ME каждого типа с последующим наблюдением за пострадавшим в течение 10—12 дней. Решение о назначении сывороток достаточно сложно и требует участия квалифицированного специалиста, поскольку, с одной стороны, эти лекарственные средства не всегда ока­зываются эффективными (иные серологические типы токсина, быстрое необратимое взаимодействие яда с нервными окончаниями), а с другой — достаточно высока вероятность осложнений, связанных с их применени­ем (анафилаксия, сывороточная болезнь). Табельные средства медицинской за­щиты отсутствуют. При появлении признаков угнетения дыхания необходимо преду­смотреть возможность перевода пострадавшего на искусственную венти­ляцию легких.

4.2.2. Блокаторы Nа⁺-ионных каналов возбудимых мембран

Сакситоксин. Тетродотоксин

В строгом смысле слова вещества этой группы не относятся к «чис­тым» нейротоксикантам, поскольку, блокируя ионные каналы, действу­ют на возбудимые мембраны всех типов клеток организма: нервных, мы­шечных, железистых. Порой не возможно решить, поражение какой из структур является ведущим в патогенезе острой интоксикации. Тем не менее внешние признаки тяжелого поражения очень напоминают дейст­вие миорелаксантов, традиционно относимых к группе нейротоксикантов. И поэтому, хотя механизм действия веществ иной, представляется целесообразным рассмотреть их свойства в данном разделе. Достаточно хорошо изученными представителями группы являются сакситоксин и тетродотоксин, признаки поражения которыми, по сути, одинаковы. Бо­евое применение токсинов маловероятно, однако эти вещества рассмат­риваются в качестве возможных диверсионных средств (В. В. Мясников, 1989; Франке, 1973). В 60—70-х гг. XX в. свойства токсинов активно изу­чались военным ведомством США.