ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ МИОРЕЛАКСАНТОВ

Тубокурарин-хлорид блокирует вегетативные ганглии, тормозит секрецию адреналина и вследствие этого вызывает артериальную гипотензию. Панкурония бромид сильнее других миорелаксантов блокирует М-холинорецепторы с развитием тахикардии и артериальной гипертензии.

Четвертичные амины (преимущественно тубокурарин-хлорид, атракурий и цисатракурий) освобождают из тучных клеток гистамин, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей, саливацией и снижением АД.

Особенно тяжелые осложнения могут развиваться при введении деполяризующего миорелаксанта дитилина. Дитилин, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД; вызывает спазм наружных мышц глаза и сдавление глазного яблока (противопоказан при операциях в офтальмологии). Его миопаралитическое действие у некоторых больных удлиняется до 3 — 5 ч. Причины пролонгированного эффекта — дефект псевдохолинэстеразы или «двойной блок».

Недостаточная функция псевдохолинэстеразы, осуществляющей гидролиз дитилина, обусловлена генетической аномалией с появлением атипичного фермента (частота в популяции — 1:8000 — 1:9000). Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание плазмозаменителей при кровопотере. Гидролиз дитилина ускоряют введением препарата псевдохолинэстеразы или переливанием 500 мл донорской крови.

При двойном блоке повторное расслабление скелетных мышц возникает в результате десенситизации Н-холинорецепторов через 15 — 30 мин после деполяризации. Во второй фазе блока применяют антихолинэстеразные средства, хотя их антагонистический эффект оказывается слабее, чем по отношению к препаратам типа тубокурарина-хлорида.

Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Это осложнение развивается при введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной патологией скелетных мышц.

Частота злокачественной гипертермии у детей — 1 случай на 15000 наблюдений, у взрослых — 1 на 100000.

Патогенез злокачественной гипертермии обусловлен нарушением депонирования Са²⁺ в саркоплазматическом ретикулуме скелетных мышц и массивным освобождением этих ионов. Ионы кальция, стимулируя биоэнергетику, повышают выделение тепла, продукцию лактата и углекислоты. Клинические симптомы злокачественной гипертермии следующие:

· гипертермия (рост температуры тела на 0,5 °С каждые 15 мин);

· ригидность скелетных мышц вместо миорелаксации;

· тахикардия (140 — 160 сокращений сердца в минуту), аритмия;

· частое дыхание;

· метаболический и дыхательный ацидоз;

· цианоз;

· гиперкалиемия;

· сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Для неотложной помощи вливают в вену ДАНТРОЛЕН,препятствующий освобождению ионов кальция в скелетных мышцах. Необходимо также проводить гипервентиляцию 100%-м кислородом, купировать аритмию (лидокаин), ликвидировать ацидоз (натрия гидрокарбонат), гиперкалиемию (в вену 20 — 40 ЕД инсулина в 40 — 60мл 40% раствора глюкозы), увеличивать диурез (маннит, фуросемид).

Для охлаждения больного используют пузыри со льдом, лаваж желудка, мочевого пузыря и даже перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствором, вводят в вену несколько литров охлажденного физиологического раствора (4°С). Охлаждение прекращают при температуре тела 38 °С.

БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН

Ботулинический токсин (ботулотоксин) является своеобразным миорелаксантом, так как при введении в мышцы вызывает локальный вялый паралич. Возможно подобрать дозу ботулинического токсина, в которой он приводит к расслаблению скелетных мышц, уменьшению или полному регрессу патологической мышечной активности, но существенно не влияет на выполнение активных движений.

Анаэробная бактерия Clostridium botulinum вырабатывает семь иммунологически различающихся нейротоксинов (А, В, С, D, E, F, G). С 1989 г. ботулинический токсин типа А применяется в медицинской практике США. Он представляет собой одиночную полипептидную цепь с молекулярной массой 150 кДа. Под влиянием трипсина разрывается на тяжелую и легкую цепи с молекулярной массой соответственно 100 и 50 кДа.

Механизм миорелаксирующего действия ботулинического токсина обусловлен нарушением выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Его тяжелая цепь связывается с пресинаптической мембраной. Легкая цепь, проявляя свойства цинкзависимой протеазы (эндопептидаза), вызывает лизис белков, осуществляющих контакт синаптических везикул с пресинаптической мембраной. В результате нарушается выделение ацетилхолина в синаптическую щель к Н-холинорецепторам скелетных мышц.

Легкие цепи ботулинического токсина типов А и Е инактивируют белок SNAP-25 (англ. synaptosome associated protein). Легкие цепи ботулинического токсина типов В, D, F катализируют протеолиз синаптобревина-2 (VAMP; англ. vesicle associated membrane protein). Тип С воздействует на SNAP-25 и синтаксин. Как известно, SNAP-25 и синтаксин локализованы в пресинаптической мембране, синаптобревин связан с мембраной синаптических везикул. Выделение трофических факторов, депонированных совместно с ацетилхолином, не нарушается, поэтому даже при повторных инъекциях ботулинического токсина не развивается атрофия скелетных мышц.

Ботулинический токсин также снижает возбудимость a-мотонейронов спинного мозга и двигательных центров головного мозга. В ЦНС он проникает ретроградным аксональным транспортом после захвата через пресинаптическую мембрану нервно-мышечных синапсов. Кроме того, ботулинический токсин влияет на спинной мозг, изменяя афферентную импульсацию из расслабленных скелетных мышц.

Для медицинских целей ботулинический токсин типа А получают методом культивирования Clostridium botulinum с последующими ферментацией, очисткой, кристаллизацией и лиофильной сушкой. В состав препаратов ботулинического токсина входят макромолекулы гемагглютинина. Последний предохраняет токсин от протеолитического воздействия пепсина желудочного сока, но не повышает токсичность при парентеральном введении. Активность ботулинического токсина оценивают методом биологической стандартизации и выражают в мышиных единицах действия (1 ЕД вызывает гибель 50% мышей при внутрибрюшинном введении).

Кристаллический порошок ботулинического токсина (препараты БОТОКС, ДИСПОРТ)перед инъекцией в мышцы растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида. При блефароспазме и гемифациальном спазме допустимовведения ботулотоксина под кожу. Дозу препаратов выбирают в зависимости от объема и массы поврежденных мышц и желаемой степени их расслабления. Точность введения ботулинического токсина в глубокие или мелкие мышцы контролируют методом электромиографии. Ботокс в 3 — 5 раз активнее, чем диспорт.

Ботулинический токсин А применяют при следующих спастических состояниях поперечно-полосатой мускулатуры:

· блефароспазме (насильственные сокращения периокулярной лицевой мускулатуры);

· оромандибулярной дистонии (дистонические закрывание или открывание рта с нарушением жевания и речи);

· спастической дисфонии при дистонии гортани;

· гемифациальном спазме (сокращение мускулатуры половины лица);

· спастической кривошее;

· спастичности при детском церебральном параличе, рассеянном склерозе, инсульте, травмах головного и спинного мозга, нейродегенеративных заболеваниях;

· писчем спазме;

· треморе;

· дисфагии, обусловленной изолированным повышением тонуса сфинктера пищевода;

· первичном локальном гипергидрозе (потовые железы получают холинергическую иннервацию).

Улучшение после терапии ботулиническим токсином наступает у 70 — 90% пациентов. У них уменьшается боль, предупреждается формирование контрактур, подвывихов суставов, укорочения конечностей. Поданным электромиографии, тонус мышц начинает снижаться через 24 — 72 ч, но субъективное улучшение развивается только спустя 7 — 10 дней после инъекции. Лечебный эффект можно усилить с помощью электростимуляции скелетных мышц. Действие ботулинического токсина сохраняется на протяжении 2 — 6 мес, пока не сформируются новые нервно-мышечные синапсы.

Отсутствие терапевтического действия ботулинического токсина типа А обусловлено его инактивацией антителами. Побочные эффекты имеют местный характер и проявляются избыточным расслаблением мышц, расположенных близко к месту инъекции, а также изменениями на коже и болью. Они спонтанно проходят в течение нескольких дней. Больные субъективно могут ощущать общую слабость. В мышцах, расположенных дистальнее места инъекции, уменьшаются размеры мышечных волокон типа IIВ, но клинически это не проявляется. У части пациентов с блефароспазмом ботулинический токсин вызывает конъюнктивит, кератит, птоз, боль в месте инъекции, слезотечение или сухость глаза. При применении ботулинического токсина по поводу спастической кривошеи в 3 — 5 % случаев возникают выраженная слабость мышц шеи и дисфагия. Не исключена опасность аллергических реакций.

Препараты ботулинического токсина типа А противопоказаны при миастении, невральной амиотрофии, боковом амиотрофическом склерозе, лечении антибиотиками группы аминогликозидов, беременности. Грудное вскармливание необходимо прекратить на два дня после инъекции.

Лекция 27

НАРКОТИЧЕСКИЕ (ОПИОИДНЫЕ) АНАЛЬГЕТИКИ

Наркотические анальгетики растительного и синтетического происхождения избирательно подавляют восприятие боли и повышают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и вегетативное сопровождение боли, вызывают лекарственную зависимость. Слово «анальгезия» — утрата болевой чувствительности — происходит от греческих слов an — отрицание и algos — боль.

Острое болевое ощущение в ответ на повреждающие раздражители имеет сигнальное значение для организма, участвует в формировании адаптационных реакций. Патологическая боль при соматогенных и нейрогенных болевых синдромах утрачивает сигнальную функцию, становится длительной или даже постоянной, приобретая характер болезни. Примеры соматогенных болевых синдромов — посттравматическая, послеоперационная, миофасциальная боль, боль при воспалении суставов, инфаркте миокарда, злокачественных опухолях. Нейрогенные болевые синдромы — невралгия тройничного и языкоглоточного нервов, фантомно-болевой синдром, таламическая боль, каузалгия.

Природным источником наркотических анальгетиков является опий (греч. opos — сок) — высохший млечный сок снотворного мака (Papaver somniferum). Родина этого растения — Малая Азия. Впервые опий упоминается в клинописных табличках Шумера (IV тысячелетие до н. э.). Действие опия на человека описал греческий врач Теофраст (372 — 287 до н.э.). В Средние века популярность опия как обезболивающего средства возродили Парацельс (1493 — 1541) и Томас Сиденхем (1624 — 1689).

Снотворный мак выращивают по разрешению ООН в разных странах, в том числе в республиках СНГ. В мире ежегодно производится около 2000 т опия, из них для медицинских целей используется 800 т. В состав опия входят алкалоиды (20 %) и балластные вещества (сапонины).

Алкалоиды опия представляют собой производные фенантрена и изохинолина. Структуру фенантрена имеют морфин (10%), кодеин (0,5 %) и тебаин (0,2 %). Из них анальгетиками являются морфин и кодеин (греч. kodeia — маковая головка). Производные изохинолина папаперин (1 %), носкапин (6 %), лауданозин проявляют свойства миотропных спазмолитиков.

Морфин был выделен из опия ганноверским фармацевтом Вильгельмом Сертюрнером в 1806 г. Название алкалоида дано по имени Морфея — древнегреческого крылатого бога сна, сына Гипноса (греч. morphe — форма, так как бог являлся в сновидениях в образах людей, животных и природных стихий).

Термином «опиаты» обозначают только природные вещества, получаемые из опия (морфин, кодеин). К опиоидам относят синтетические препараты наркотических анальгетиков.

Ноцицептивная(греч. посео — повреждаю) система воспринимает, проводит болевые импульсы и формирует реакции на боль (отрицательные эмоции, рефлекторные изменения функций внутренних органов, безусловные двигательные рефлексы, волевые усилия, направленные на устранение болевого воздействия).

В восприятии повреждающих (ноцицептивных) стимулов участвуют свободные неинкапсулированные нервные окончания — ноцицепторы. Механо- и терморецепторы возбуждаются при сильных механических и термических раздражениях. Активацию хеморецепторов вызывают повторное тепловое воздействие, электрический ток, а также химические вещества — алгогены (брадикинин, гистамин, серотонин, ацетилхолин, аденозин, простагландины группы Е, лейкотриены, цитокины, ионы К⁺ и Н⁺). Вариантом хеморецепторов являются ваниллоидные рецепторы VR — регуляторы проницаемости катионных каналов. Их агонист — капсаицин (вещество стручкового перца).

Механо- и терморецепторы передают болевые сигналы по миелинизированным волокнам А_δ, полимодальные хеморецепторы — по немиелинизированным волокнам С. С активацией миелинизированных афферентов связывают ощущение дискриминационной (различимой по модальности — колющей, режущей), точно локализованной боли (эпикритическая боль). Такая боль длится, пока действует повреждающий стимул.

Возбуждение немиелинизированных волокон сопровождается плохо локализованным, неприятным диффузным жгучим ощущением. Оно возникает от небольших по силе, но длительно повторяющихся раздражений, слегка отсрочено вначале и продолжается уже после прекращения воздействия (протопатическая боль).

Первым интегративным центром, воспринимающим болевые импульсы, являются задние рога спинного мозга. Специфические ноцицептивные нейроны находятся в пластинах 1 и 2, активируются только болевыми импульсами и могут быть сенситизированы повторяющейся стимуляцией. В них происходят первичная переработка ноцицептивной информации и передача ее в структуры головного мозга по спиноталамическому, спиноретикулярному и спиномезенцефалическому контралатеральным трактам. Спиноталамический путь оканчивается на специфических вентробазальных ядрах таламуса. Спиноретикулярный и спиномезенцефалический пути достигают неспецифических интраламинарных ядер таламуса после переключений в продолговатом и среднем мозге.

Таламус выполняет функцию коллектора, где собирается и анализируется сенсорная информация. Из специфических ядер таламуса болевые импульсы поступают в первую (С₁) и вторую (С₂) соматосенсорные области коры больших полушарий. Болевой поток от неспецифических ядер таламуса возбуждает кору лобной доли. Соматосенсорные зоны оценивают локализацию боли. Лобная кора формирует эмоционально-аффективные проявления боли и связанные с ней психические переживания.

Таким образом, ноцицептивная система состоит из двух путей проведения болевых импульсов — специфического и неспецифического.

Специфический (неоспиноталамическии) путь— высокопороговые специфические ноцицепторы (преимущественно механо- и терморецепторы), быстропроводящие афферентные волокна А_δ, специфические ноцицептивные нейроны (задние рога спинного мозга, вентробазальные ядра таламуса, соматосенсорная кора). Путь является малонейронным, быстрым, проводит пороговую эпикритическую боль.

Неспецифический (палеоспиноталамический) путь— низкопороговые полимодальные ноцицепторы (преимущественно хеморецепторы), медленнопроводящие немиелинизированные С-афференты, неспецифические ноцицептивные нейроны (задние рога спинного мозга, интраламинарные ядра таламуса, кора лобной доли). Этот путь образует многочисленные коллатерали к ретикулярной формации продолговатого и среднего мозга, лимбической системе, гипоталамусу. Проводит протопатическую боль. Пространственная и временная суммация слабых раздражений происходит в ядрах таламуса.

Общим нейромедиатором для специфического и неспецифического путей является глутаминовая кислота (при участии АМРА-рецепторов, NMDA-peцепторов, каинатных рецепторов и метаботропных рецепторов Glu₁и Glu₂). Глутаминовая кислота, возбуждая постсинаптические AMPA-рецепторы нейронов задних рогов спинного мозга, вызывает быстрые потенциалы действия, приводящие к активации NMDA-рецепторов. В неспецифическом пути в передаче болевых импульсов участвуют также полипептиды — тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А), кальцитонин-генсвязанный пептид, холецистокинин.

При продолжительной боли повышается чувствительность ноцицепторов (при участии ваниллоидных рецепторов), активируются ранее «молчащие» ноцицепторы, в проведение болевых импульсов включаются толстые миелинизированные волокна А_β, возрастает возбудимость нейронов спинного и головного мозга. Боль возникает при воздействиях, не носящих повреждающий характер (аллодиния). Нередко возникает гипералгезия — повышенная чувствительность к болевым раздражителям вследствие нарушения нормального проведения болевого импульса в периферической и центральной нервной системе.

Антиноцицептивная системанарушает восприятие боли, проведение болевых импульсов и формирование реакций на боль. Болевые импульсы возбуждают нейроны антиноцицептивной системы, что ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнетению передачи болевых сигналов. Ноцицептивная и антиноцицептивная системы регулируют болевую чувствительность в процессе постоянного взаимодействия. Выделение нейромедиаторов боли тормозят рецепторы опиоидов, каннабиоидов, глицина, ГАМК (А и В типов).

Каннабиоидная[6] антиноцицептивная система образована производными арахидоновой кислоты — анандамидом (от слова на языке санскрит «ананда» — блаженство) и 2-арахидонилглицеролом. Эти липофильные нейромедиаторы являются лигандами каннабиоидных рецепторов СВ₁Рецепторы СВ₁синтезируются в спинальных ганглиях и транспортируются по аксонам к болевым окончаниям. Они обнаружены также в задних рогах спинного мозга, продолговатом мозге, околоводопроводном сером веществе, таламусе, амигдале, коре больших полушарий. Каннабиоидные рецепторы СВ₂, чувствительные к тем же лигандам, находятся в иммунокомпетентных клетках, оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие.

Каннабиоидные рецепторы при участии G-белков ингибируют аденилатциклазу и снижают синтез цАМФ, активируют митогензависимую протеинкиназу. Рецепторы СВ₁также повышают выход ионов калия из нейронов и снижают вход ионов кальция по каналам P/Q и N типов. Пресинаптические рецепторы СВ₁тормозят выделение глутаминовой кислоты и уменьшают ее эксайтотоксические эффекты.

Опиоидная антиноцицептивная система представлена нейронами центрального серого вещества головного мозга. Аксоны этих нейронов образуют пути к коре больших полушарий, лимбической системе, полосатому телу, таламусу, гипоталамусу, ретикулярной формации, продолговатому и спинному мозгу. Медиаторами опиоидной антиноцицептивной системы являются пептиды:

· лей-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин);

· мет-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин);

· динорфин А (17 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);

· динорфин В (13 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);

· β-эндорфин (31 аминокислота, включая пентапептид мет-энкефалина).

Эндогенные опиоидные пептиды образуются в результате протеолиза проопиомеланокортина, проэнкефалина А и проэнкефалина В (продинорфин). Эти предшественники содержатся в коре больших полушарий, полосатом теле, лимбической системе, гипоталамусе, продолговатом, спинном мозге, периферических нервных сплетениях, гипофизе и мозговом слое надпочечников.

В головном мозге млекопитающих идентифицированы эндогенные морфин, кодеин и их производные. В печени крыс открыт биохимический механизм синтеза морфина.

ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами трех типов — µ, κ и δ (табл.39 и 40):

· µ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (µ₁) и спинальную (µ₂) анальгезию, седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (µ₂), увеличивают тонус гладкой мускулатуры (µ₂);

· к-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (к₃) и спинальную (к₁) анальгезию, седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (к,);

· δ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (δ₁, δ₂) и спинальную (δ₂) анальгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность, обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, функции сердечно-сосудистой системы, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.

Таблица 39. Лиганды опиоидных рецепторов

Примечание.¹ — DAMGO — [D-Ала²-Мет-Фен⁴-Гли (ол)⁵] энкефалин

² — СТОР — D-Фен-Цис-Тир-D-Трп-Орн-Тре-Пен-Тре-NH₂

³ — Nor-BNI — нор-биналторфимин

⁴ — DPDPE — [D-Пен²-D-Пен⁵] энкефалин

Таблица 40. Функции опиоидных рецепторов

Опиоидные рецепторы имеют 65 % одинаковых аминокислот. Они посредством G-белков ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (µ, δ) и блокируя кальциевые каналы (к). В синапсах, передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны С-волокон уменьшает выделение медиаторов ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.

Молекула опиоидных рецепторов включает внеклеточный NН₂-домен, семь трансмембранных доменов и внутриклеточную СОО-терминаль. Полипептидная цепь рецепторов свернута в спираль. Внеклеточный NН₂-домен имеет несколько мест для гликозилирования по остаткам аспарагина. Первая и вторая внеклеточные петли соединены дисульфидным мостиком между остатками цистеина. Зона связывания лигандов состоит из участков селективности и «кармана» связывания. Участки селективности расположены выше наружной поверхности мембраны и сформированы аминокислотными остатками внеклеточных петель и верхушек трансмембранных доменов. «Карман» находится ниже наружной поверхности мембраны. Он ограничен спиральными петлями трансмембранных доменов. Опиоидные пептиды взаимодействуют как с участками селективности, так и с «карманом». Наркотические анальгетики связываются только с «карманом». При этом азот молекулы лиганда вступает в связь с остатками ароматических аминокислот рецептора.