Самоинспекция (Самоконтроль)

12.1 Самоинспекция (Self inspection) должна проводиться с целью проверки выполнения на предприятии требований правил GMP и настоящего стандарта, а также принятия необходимых мер по устранению недостатков.

12.2 Вопросы, связанные с работой персонала, содержанием помещений, эксплуатацией оборудования, контролем качества, реализацией лекарственных средств, мероприятия по работе с рекламациями и отзыву продукции, должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой, с целью выполнения принципов обеспечения качества.

12.3 Самоинспекция должна осуществляться независимо и тщательно специально назначенным лицом (лицами) из штата предприятия.

12.4 Возможно проведение независимого аудита экспертами посторонних организаций.

12.5 Результаты проведения самоинспекции должны оформляться документально в отчете.

12.6 В отчете необходимо провести обзор и анализ проведенных предыдущих инспекций и сделать определенные выводы. Должны быть отмечены изменения, усовершенствования и примеры ухудшений, которые появились со времени предыдущей инспекции.

12.7 Выявленные недостатки (несоответствия требованиям правил GMP и настоящего стандарта) следует разграничивать, в зависимости от того, обусловлено ли это самой системой или несоблюдением утвержденных требований, или отсутствием стандартных рабочих методик, или адекватные письменные методики существуют, но персонал их не выполняет.

12.8 Отчет, составленный по результатам проведенной самоинспекции, должен включать все обнаруженные недостатки и, при необходимости, рекомендации по их устранению.

12.9 Руководство компании, руководящий персонал производителя, а также Уполномоченные лица должны быть ознакомлены с результатами проведенной инспекции и присутствовать при обсуждении представленного отчета в конце инспекции.

12.10 Все действия, принимаемые по результатам проведенной самоинспекции, необходимо оформлять документально.

Приложение А

(обязательное)

Производство стерильных лекарственных средств

А.1 Принципы

А.1.1 К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами, что во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе, особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовки и выполнения технологических процессов, которые должны быть тщательно отработаны и валидированы.

А.1.2 Контроль конечной стадии производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукта.

А.1.3 Настоящее приложение не устанавливает детальные методы определения чистоты воздуха, поверхностей и тому подобное по количеству микроорганизмов и частиц.

A.2 Общие положения

А.2.1 Производство стерильных препаратов должно выполняться в чистых зонах, доступ в которые персонала и/или оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В чистых зонах должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту. Подаваемый воздух должен проходить через фильтры необходимой эффективности.

А.2.2 Подготовка первичной упаковки, операции по подготовке компонентов, продукта и наполнителей должны выполняться в раздельных зонах внутри чистого помещения.

А.2.3 Производственные процессы стерильных лекарственных средств делятся на две категории:

1) предусматривающие финишную стерилизацию, т. е. стерилизацию в
герметичной первичной упаковке;

2) выполняемые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.

А.2.4 Чистые зоны для производства стерильных продуктов классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды. Каждый производственный процесс требует определенного уровня чистоты окружающей среды в состоянии «эксплуатации» с тем, чтобы минимизировать риск контаминации продукта или используемых материалов частицами или микроорганизмами.

Для соответствия требуемым условиям в состоянии «эксплуатации», эти зоны должны проектироваться так, чтобы обеспечить достижение заданного класса чистоты воздуха в состоянии «покоя».

А.2.5 Состояние «покоя» - состояние в котором система чистого помещения полностью готова к функционированию, технологическое оборудование установлено и работает, но производственный персонал отсутствует.

А.2.6 В состоянии «эксплуатации» система чистого помещения и производственное оборудование работают в установленном порядке с необходимым числом персонала.

А.2.7 Для производства стерильных лекарственных препаратов можно, как правило, выделить четыре класса зон:

Класс А - локальные зоны для операций с высокой степенью риска, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, осуществления соединений в асептических условиях. Как правило, такие производственные операции обеспечиваются рабочей зоной с ламинарным потоком воздуха. Системы ламинарного потока воздуха должны обеспечивать однородную скорость воздуха 0,45 м/с + 20% (руководящая величина) в рабочем состоянии.

Класс В – локальные зоны для асептической подготовки и подготовительных работ для зоны А.

Классы С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных этапов производства стерильной продукции.

А.2.8 Классификация этих зон по аэрозольной контаминации воздуха частицами дана в таблице 1:

Т а б л и ц а 1

Примечание:

- (а) обозначает, что концентрация частиц с размерами, равными или превышающими указанные значения, показанные в таблице определяется с помощью дискретного счетчика аэрозольных частиц.

В зоне А следует предусматривать непрерывный контроль концентрации частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль концентрации частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль и в зоне В^*.

При текущем контроле зон А и В отбираются пробы общим объемом не менее 1 м³. Такой же объем пробы рекомендуется и для зоны С^*.

- (в) обозначает, что уровень контаминации частицами, показанный в таблице для оснащенного состояния, должен достигаться через 15-20 мин (рекомендуемое значение времени восстановления) после завершения процесса при отсутствии персонала. Уровень контаминации частицами для зоны А в эксплуатируемом состоянии должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, когда продукт или открытая упаковка имеют прямой контакт с окружающей средой.

Допускается, что в процессе наполнения не всегда может быть показано соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки.

- (с) - обозначает, что в зонах В, С и Д кратность воздухообмена должна определяться с учетом размеров помещения, находящегося в нем оборудования и персонала. Для зон А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соответствующие фильтры (типа НЕРА).

- (d) обозначает значения максимально допустимого числа аэрозольных частиц с размерами 0,5 мкм и более в оснащенном и эксплуатируемом состояниях ориентировочно соответствуют классам чистоты по ГОСТ ИСО 14644-1.

- (е) - предполагается, что в воздухе этих зон частицы с размерами 5 мкм и более должны отсутствовать. Поскольку невозможно статистически достоверно доказать полное отсутствие частиц, для этих случаев установлен предел – 1 частица/м³. Выполнение этого условия следует показать при валидации чистого помещения.

- (f) - требования к этой зоне и допустимые пределы зависят от характера выполняемых в ней операций.

Примечание:

^* данные требования введены для стран ЕС в сентябре 2003 г. Для производств, выпускающих продукцию для внутреннего рынка и для стран, не входящих в ЕС:

- непрерывный контроль концентрации частиц может быть заменен на периодический контроль через небольшие интервалы времени, например, перед началом смены и после ее окончания;

- вместо отбора пробы с общими объемом не менее 1 м³ может быть использован метод последовательного отбора проб по ГОСТ ИСО 14644-1 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха».

А.2.9 Примеры операций, которые нужно выполнять в зонах различных типов, даны в таблице 2 и таблице 3:

Т а б л и ц а 2

Т а б л и ц а 3

А.2.10 Уровень контаминации частицами, показанный в таблице 1 для состояния «покоя», должен быть достигнут после завершения процесса по окончании короткого периода «очистки» в 15-20 минут (значение для руководства) при отсутствии персонала. Показанный в таблице уровень контаминации частицами для зоны класса А в состоянии «эксплуатации» должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, в случае когда продукт или открытый контейнер подвергается воздействию окружающей среды.

А.2.11 Допускается, что в процессе наполнения не всегда возможно показать соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки.

А.2.12 Для обеспечения чистоты зон различных классов по частицам и микробиологической чистоте в состоянии «эксплуатации» необходим контроль этих зон. В асептическом производстве следует регулярно проводить контроль этих зон с использованием седиментационного метода осаждения на пластины, отбора проб в объеме воздуха и на поверхностях (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в состоянии «эксплуатации», не должны вносить помехи в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готового продукта. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.

А.2.13 Следует также проводить также дополнительный микробиологический контроль вне технологических операций, например, после валидации оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.

А.2.14 Рекомендуемые пределы допустимой микробиологической контаминации чистых зон в состоянии «эксплуатации»

Т а б л и ц а 4

Примечание:

- (a) - указаны средние значения;

- (b) - индивидуальные контактные пластины могут экспонироваться менее чем в течение 4 часов.

А.2.15 Для показателей контаминации частицами и микроорганизмами, по результатам контроля (мониторинга), должны быть установлены пределы предупреждения и действия, а также должны быть предусмотрены корректирующие действия, в случае превышения этих пределов.

А.3 Изолирующая технология

А.3.1 Применение изолирующей технологии с целью минимизации влияния человека на производственные зоны может привести к значительному снижению риска микробной контаминации продукции, производимой в асептических условиях, от окружающей среды.

А.3.2 Конструкция изолятора и оборудования окружающей среды должны быть выполнены так, чтобы в соответствующих зонах было достигнуто требуемое качество воздуха. При этом следует учитывать, в какой степени возможны утечки (повреждения), вызванные особенностями конструкции или материалов изолятора. Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, предусматривающих проведение стерилизации.

А.3.3 Процесс передачи материалов внутрь и наружу изолятора является одним из наиболее сильных потенциальных источников контаминации. В целом пространство внутри изолятора является локальной зоной операций с высоким риском, хотя признается, что в рабочих зонах таких устройств может не быть ламинарного потока воздуха. Требования к чистоте в окружающем пространстве зависят от конструкции изолятора и его применения. Это пространство должно контролироваться, и для асептического производства соответствовать, по крайней мере, классу D.

А.3.4 Эксплуатация изоляторов может быть начата только после соответствующей валидации. При проведении валидации должны быть учтены все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок проведения санитарной обработки изолятора, технологию передачи и целостность изолятора.

А.3.5 Следует установить порядок текущего контроля, который должен включать проведение тестов на утечку в изоляторе и системы перчатки/рукава.

А.4 Технология выдувание - наполнение – герметизация

А.4.1 Устройство выдувание - наполнение - герметизация – является оборудованием специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются контейнеры, наполняются и затем герметизируются, все в пределах одного автоматического комплекса.

А.4.2 Оборудование выдувание-наполнение-герметизация, используемое в асептическом производстве, которое обеспечено эффективным потоком воздуха зоны класса А, может быть установлено в окружающей среде по крайней мере класса С, при условии, что применено оснащение и одежда для персонала соответствующее зонам классов А и В.

А.4.3 Окружающая среда в состоянии «покоя» должна соответствовать требованиям как по жизнеспособным (микроорганизмам), так и по нежизнеспособным частицам, а в состоянии «эксплуатации» - только по жизнеспособным частицам (микроорганизмам).

А.4.4 Оборудование выдувание-наполнение-герметизация, используемое в производстве продуктов, подлежащих стерилизации на завершающей стадии, должно устанавливаться в окружающей среде, соответствующей по крайней мере классу D.

При этом, учитывая специфику этой технологии, должно уделяться особое внимание:

- конструкции и пригодности оборудования;

- валидации и воспроизводимости процессов «очистка на месте» и «стерилизация на месте»;

- окружающей среде, в которой установлено оборудование;

- обучению операторов и их одежде;

- доступу в критическую зону оборудования, включая любую сборку в том числе и частей оборудования в асептических условиях до начала наполнения.