ИММУННЫЙ ОТВЕТ КЛЕТОЧНОГО ТИПА

Если в иммунных реакциях гуморального типа антитела высту­пают в роли эффекторов, то иммунный ответ клеточного типа ба­зируется на активности Т-лимфоцитов. Часть из них оказывает непосредственное воздействие на антиген (например, клетки-кил­леры), а другие влияют опосредованно через медиаторы иммунно­го ответа (лимфокины).

Т-лимфоциты, так же как и В-клетки, несут на мембране анти-генспецифические рецепторы, принципиально отличные от им-муноглобулиновых рецепторов В-клеток. Наиболее вероятна сле­дующая структура: В- и Т-клеточные рецепторы аналогичны в V-участке тяжелых цепей, легкие цепи у Т-рецепторов, вероятно, отсутствуют, а С-участки тяжелых цепей имеют иммуноглобули-новый характер. Однако эти иммуноглобулины образуют особый класс и не могут выступать в качестве антител. Таким образом, ре­цепторы представляют собой димеры из двух тяжелых цепей.

В индукции клеточного иммунного ответа важную роль (как и в реакциях гуморального типа) играют макрофаги, перерабаты­вающие антиген, который затем активирует Т-лимфоцит. Кроме того, макрофаги выделяют медиаторы, стимулирующие пролифе­рацию и дифференцировку Т-клеток. Если Т-лимфоцит присоеди­нил соответствующий антиген, то в присутствии необходимых фак­торов (факторы макрофагов, кооперация клеток и т. д.) начинается пролиферация, в результате которой возникает клон специфичес­ких Т-клеток. Параллельно с этим продолжается клеточная диффе-ренцировка на Т-эффекторы или Т-клетки памяти.

Иммунизацию, вызванную контактом с антигеном и связан­ную с развитием иммунного ответа клеточного типа, принято на­зывать сенсибилизацией. Этот термин используется как для обо­значения самого процесса, так и для характеристики обусловлен­ного им состояния.

Большой интерес вызывает изучение взаимодействия субпопу­ляций Т-клеток. Субпопуляции каких Т-лимфоцитов коопериру­ются в иммунном ответе? В первую очередь так называемые клетки-индукторы — Т-лимфоциты, активированные обработанным анти­геном и макрофагальными факторами. Эти лимфоциты приобре­тают способность к выработке интерлейкина-2 (IL-2), который стимулирует другие Т-клетки (предшественники клеток-килле­ров, супрессоров, хелперов) в том случае, если примерно за сутки до этого антиген и макрофагальные факторы стимулировали их к выработке соответствующих IL-2-рецепторов. В других случаях активированные антигеном Т-лимфоциты оказывают стимулиру­ющее (хелперы) или ингибирующее (супрессоры) действие на клетки-индукторы.

Иммунные реакции клеточного типа играют важную роль во многих защитных реакциях организма, а также при различных ви­дах патологии. К ним можно отнести:

реакции клеточного типа на внутриклеточные микроорганиз­мы, прежде всего вирусы, грибы и бактерии;

цитотоксические эффекты лимфоцитов на пересаженные клет­ки тканей и органов;

разрушение опухолевых клеток активированными Т-лим-фоцитами;

реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), кле-точно-опосредованные формы аллергических реакций;

реакции клеточного типа при аутоиммунных расстройствах.

Эти разнообразные реакции клеточного типа объединяет одно общее свойство: Т-лимфоциты в этих реакциях выступают в ко­нечном итоге в качестве клеток-индукторов, которые в отличие от плазматических клеток при определенных условиях могут опять превращаться в малые лимфоциты — клетки памяти. Действие Т-лимфоцитов-эффекторов может базироваться как на прямой цитотоксичности (киллеры), так и на активности выделяемых лимфоцитами лимфокинов, влияющих на соответствующие клет­ки-мишени, вызывая изменение их активности.

Вещества, активирующие и координирующие взаимодейст­вие Т-клеток, ранее называли лимфокинами (греч. kineo — воз­буждать) или интерлейкинами (лат. inter — взаимно и греч. leukos — белые); стимулирующие В-клетки или макрофаги — факторами; индуцирующие образование и дифференциацию других кроветворных клеток — гемопоэтинами (греч. haima — кровь и poiesis — выработка). Сейчас их всех принято называть цитокинами (рис. 4.8).

Регулирующие

активацию, рост

и дифференциацию

лимфоцитов

1L-2 1L-4 ТРФ-р

Рис. 4.8. Характеристика цитокинов

Цитокины по структуре — протеины, по эффекту действия — медиаторы. Вырабатываются при иммунных реакциях, регулируют и стимулируют их. Обладают потенциирующим и аддитивным дей­ствием, т. е. стимулируют образование идентичных и других видов цитокинов. Быстро синтезируясь и выделяясь, они в короткие сро­ки расходуются. При угасании иммунной реакции синтез цитокинов прекращается. Цитокины полифункциональны: повышают метабо­лизм и регулируют деление клеток-мишеней; стимулируют рост и дифференциацию незрелых лимфоцитов и костномозговых клеток, оказывая влияние также и на созревшие клетки.

Различают цитокины, обусловливающие приобретенный и ес­тественный иммунитет.

Цитокины приобретенного иммунитета. Все цитокины, обусловливающие приобретенный иммунитет, подраз­деляют на три группы:

регулирующие активацию, рост и дифференциацию лимфо­цитов;

активирующие неспецифические эффекторные клетки воспа­ления;

стимулирующие гемопоэз.

К первой группе относят интерлейкин-2 (IL-2), интерлейкин-4 (IL-4), трансформирующий рост-фактор (5 (ТРФ-р). Ключевая

роль из них принадлежит IL-2. Вырабатывается он Т-хелперами и Т-супрессорами при воздействии антигенов. Представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 14...17кД. Пик его секре­ции наступает через 4 ч. Синтез IL-2 снижается по мере разруше­ния антигена и прекращается при полной его элиминации. Высо­кие концентрации IL-2 ускоряют рост нормальных киллеров и усиливают их цитолитический эффект, стимулируют образование на Т-клетках специфических к нему рецепторов, связываясь с ко­торыми, активируют их созревание. Кроме того, IL-2 активирует рост В-клеток и повышает синтез антител. Чувствительны к нему и незрелые Т-лимфоциты, для которых он может являться факто­ром роста. Обнаружены рецепторы к IL-2 и у мононуклеарных фагоцитов. Воздействие IL-2 повышает чувствительность незре­лых костномозговых клеток ко многим цитокинам.

IL-4 — полипептид с молекулярной массой 20 кД, продуциру­ется Т-хелперами. Оказывает медиаторное действие на четыре типа клеток, являясь фактором роста и дифференциации В-лим-фоцитов (вначале стимулирует образование IgG и IgM, а впо­следствии IgE), активатором и стимулятором различных субпо­пуляций Т-клеток в тимусе, фактором роста стволовых клеток, а в синергизме с IL-3 — стимулятором их пролиферации, актива­тором макрофагов.

ТРФ-р — полипептид с молекулярной массой около 28 кД, продуцируется многими клетками. Являясь антагонистом целого ряда цитокинов, как правило, ингибирует рост клеток, в частно­сти подавляет процесс пролиферации Т-лимфоцитов и приоста­навливает иммунный ответ при некоторых опухолях, тормозит ак­тивацию макрофагов, регулирует взаимодействие полиморфно-ядерных лейкоцитов при воспалительных процессах, индуцирует развитие капилляров, переключает процесс антителообразования на выработку IgAS.

Вторая группа цитокинов включает в себя гамма-интерферон (у-ИНФ), лимфотоксин и интерлейкин-5 (IL-5). Все они явля­ются полипептидами с молекулярной массой 20...25 кД.

у-ИНФ продуцируется Т-хелперами и почти всеми супрессора-ми. Является активатором мононуклеарных фагоцитов. Стимули­рует процесс переваривания поглощенных микроорганизмов и опухолевых клеток. Индуцирует экспрессию антигенов МНС, способствует распознаванию чужеродных антигенов, созреванию и дифференциации Т- и В-лимфоцитов, стимулирует процесс об­разования антител. Активирует нейтрофилы, нормальные килле­ры, эндотелиальные клетки.

Лимфотоксин вырабатывается активированными Т-лимфоци-тами. Имеет сходство с фактором некроза опухолей и общие с ним.рецепторы. Стимулирует лизис клеток-мишеней, активиру­ет нейтрофилы и эндотелиальные клетки, повышает проницае­мость капилляров.

IL-5 секретируется активированными Т-хелперами и стволо­выми клетками. В синергизме с IL-2 и IL-4 стимулирует рост и дифференциацию В-клеток. Повышает синтез антител, особенно IgA. Обладает исключительной способностью активировать рост и дифференциацию эозинофилов и таким образом усиливает их гельминтоцидное действие.

К третьей группе относятся два интерлейкина — IL-3 и IL-7 и три колониестимулирующих фактора (КСФ) — гранулоци-тарно-О-макрофагальный (ГМ), моноцитарно-макрофагальный (М) и гранулоцитарный (Г). Все цитокины, стимулирующие гемо-поэз, являются полипептидами с молекулярной массой 20...40 кД. При этом IL-3 продуцируется Т-клетками, IL-7 — фибробластами и стромальными костномозговыми клетками, ГМ КСФ, М КСФ и Г КСФ — мононуклеарными фагоцитами, эндотелиальными клет­ками, фибробластами.

IL-3 и ГМ КСФ индуцируют рост и дифференциацию незре­лых костномозговых клеток в разные типы клеток миелоидного ряда (последний к тому же ускоряет процесс созревания пред­шественников гранулоцитов и мононуклеарных макрофагов). М КСФ вызывает дифференциацию гемопоэтических клеток-пред­шественников в мононуклеарные фагоциты, Г КСФ — в нейтро-фиты, a IL-7 — в В-лимфоциты.

Цитокины природного иммунитета. В груп­пу цитокинов природного иммунитета входят интерферон I типа, фактор некроза опухолей, IL-1, IL-6 и семейство низкомолекуляр­ных цитокинов воспаления IL-8.

Различают две серологические группы интерферона (ИНФ) I типа (англ. interfere — препятствовать) — а и р. а-ИНФ — это се­мейство 20 гликопротеидов с молекулярной массой около 18 кД, Р-ИНФ — гликопротеид с молекулярной массой 20 кД. Отличаясь по структуре, они обладают одинаковым механизмом действия. В норме а-ИНФ продуцируется мононуклеарными фагоцитами, а Гуморальные р-ИНФ - фибробластами. Защитное действие ИНФ I типа сводит­ся к ингибированию репликации РНК или ДНК под воздействием олигоаденилатсинтетазы, которую продуцируют интерферонсодер-жащие клетки. ИНФ I типа усиливает действие нормальных килле­ров, индуцирует экспрессию антигенов МНС класса I и, наоборот, подавляет формирование тех же антигенов класса II.

Фактор некроза опухолей (ФНО) — разрушающий опухоли. Бы­стрее всего продуцируется под влиянием липополисахаридов грам-отрицательных бактерий. ФНО обладает свойствами пирогена и подобно IL-1 повышает температуру тела, стимулирует секрецию IL-1 и IL-6 моноцитами и эндотелиальными клетками.

IL-6 и семейство низкомолекулярных цитокинов воспаления— полипептиды; молекулярная масса IL-8 8...10кД, a IL-6 до26кД. Секретируются при воздействии инфекционных агентов главным образом активированными мононуклеарными фагоцитами, фиб­робластами и эндотелиальными клетками, реже — Т-клетками.

IL-1—неспецифический медиатор воспалительной реакции. Его выработка запускается продуктами распада бактериальных клеток и фактором некроза опухолей. IL-1 стимулирует про­цесс пролиферации Т-клеток, рост и дифференциацию В-кле­ток. В больших количествах обладает пирогенными свойствами, индуцирует синтез белков острой фазы воспаления.

IL-6 продуцируется вслед за секрецией IL-1 и фактора некро­за опухолей. В его синтезе как посредники участвуют активиро­ванные Т-лимфоциты. IL-6 индуцирует выработку фибриногена, С-реактивного белка и других белков острой фазы воспаления, яв­ляется активатором роста и дифференциации В-клеток, стимуля­тором Т-клеток.

IL-8, или низкомолекулярные цитокины воспаления, продуци­руются под воздействием бактериальных эндотоксинов и цитоки­нов, главным образом фактора некроза опухолей и IL-1. Активи­руют нейтрофилы, в меньшей степени другие гранулоциты, вызы­вают их хемотаксис в очаге воспаления.