Цитогенетические и молекулярно-генетические методы в диагностике гемобластозов

В последние годы особое внимание уделялось роли тех или иных генетических аномалий в развитии различных форм острых лейкозов, хронического миелолейкоза, неходжкинских злокачественных лимфом. При их выявлении используются как традиционные цитогенетические методы, так и высокочувствительная обратно-транскриптазная полимеразная реакция (RT-PCR). Первые шаги в этом направлении делаются и у нас, в Институте молекулярной биологии генетики НАН Украины и НЦРМ АМН Украины. При ОМЛ к числу наиболее распространенных относятся реципрокные транслокации t(8; 21), inv(16), t(16; 16), t(15; 17) [11]. Выявляемые аномалии не всегда отличаются строгой линейностью и четко совпадают с ФАБ-вариантами, за исключением ОМЛ М3, при котором в 95% случаев определяется t(15; 17) (q22; q21)/PML/ RAR( [12 ].

При В-ОЛЛ наиболее часто встречающиеся аномалии: t(12; 21)/TEL-AML1 – у 10-30% детей при О-ОЛЛ, t (4; 11)/MLL-AF4 – в 50% случаев при врожденных лейкозах и t (9; 21)/BCR-ABL — у 25% взрослых. При Т-ОЛЛ в 29% случаев в ядрах бластных клеток обнаруживается продукт аберрантной транскрипции — белок TAL1 [13].

На основе технологических достижений в области молекулярной генетики и полученных результатов предпринимаются попытки создания морфологической, иммунофенотипической, цитогенетической и молекулярно-генетической (MIC-M) классификации острых лейкозов [14, 15].

Определенные специфические транслокации хромосом и экспрессия продуктов ряда онкогенов и генов-супрессоров выявляются при некоторых формах неходжкинских злокачественных лимфом [2].

Для дифференциальной диагностики хронического миелолейкоза (ХМЛ), ряда других хронических миелопролиферативных заболеваний и лейкемоидных реакций миелоидного типа уже давно эффективно используется определение так называемой филадельфийской (Ph’) хромосомы, образующейся в результате транслокации генетического материала между хромосомами 9 и 22 – t(9; 22)(q34,1; q11,21) или гибридного гена BCR/ABL [16].

Применение цитогенетического и молекулярно-генетического анализа при учете данных морфоцитохимического исследования и иммунофенотипирования представляет третий уровень диагностики гемобластозов. Мы полагаем, что в недалеком будущем он также будет использоваться при решении сложных диагностических проблем и позволит выделять некоторые нозологические формы и варианты онкогематологических заболеваний, отличающиеся по механизмам возникновения, клинико-гематологическим и прогностическим признакам, оптимальным методам терапии.

55 Лейкемоидные реакции, этиопатогенез, виды, дифференциальная диагностика.

Лейкемоидные реакции- это обратимые, вторичные симптоматические изменения со стороны белой крови, характеризующиеся глубоким сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Виды: миелоидного типа, эозинофильного, лимфатического, моноцитарного, моноцитарно-лимфатического типов, а также вторичные эритроцитозы и реактивные тромбоцитозы.
Под лейкемоидными реакциями понимают преходящие изменения в крови и кроветворных органах, напоминающие лейкозы и другие опухоли кроветворной системы, но всегда имеющие реактивный (преходящий) характер и не трансформирующиеся в ту опухоль, с которой они обнаруживают внешние черты сходства. Это патологическое состояние, при котором, несмотря на повышенное содержание лейкоцитов, с возможным сдвигом формулы не наблюдаются явления аплазии, метаплазии и гиперплазии кроветворных органов (недоразвития, измененного и увеличенного образования клеток крови).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Лейкемоидные реакции наблюдаются чаще всего при бактериальных и вирусных инфекциях, различных пищевых, лекарственных и других интоксикациях, гипернефроме, метастатическом карциноматозе, раке, сепсисе, коллагенозах, при различных соматических заболеваниях.
Лейкемоидные реакции миелоидного типа наблюдаются при различных инфекционных и неинфекционных процессах, септических состояниях, интоксикациях эндогенного и экзогенного происхождения, тяжелых травмах, остром гемолизе.
В ряде случаев может развиться лейкемоидная реакция миелоидного типа с выраженной бластемией (образованием молодых клеток крови). Подобная реакция наблюдается у больных сепсисом, при хроническом легочном нагноении, при септическом эндокардите, туберкулезе, туляремии и др. В таких случаях приходится дифференцировать лейкемоидную реакцию с лейкозом.

Среди реакций миелоидного типа доминируют промиелоцитарные нейтрофильные реакции. Резкий промиелоцитарный сдвиг в пунктате костного мозга на фоне омоложения гранулоцитов крови может быть обусловлен токсикоинфекцией, аллергическими реакциями лекарственного происхождения, при выходе из иммунного агранулоцитоза.
Лейкемоидные реакции эозинофильного типа определяются интенсивностью костномозгового эозинофилопоэза (образования эозинофилов), скоростью элиминации (выведения) эозинофилов из костного мозга и миграции их в ткань. Различают малую и умеренную эозинофилию периферической крови (10-15% при нормальном и незначительном лейкоцитозе) и так называемую большую эозинофилию крови, достигающую высокой степени выраженности (до 80-90% и сотен тысяч лейкоцитов). Эозинофилии являются реактивными состояниями, сопровождающими различные проявления аллергических диатезов, эндогенную сенсибилизацию паразитами, вирусами, лекарствами, пищевыми продуктами, при злокачественных опухолях. Реактивные (токсико-аллергические) эозинофилии наблюдаются особенно часто при так называемых тканевых стадиях гельминтозов (трихинеллезе, фасциолезе, стронгилоидозе, описторхозе, аскаридозе) и других паразитарных заболеваниях (лямблиозе, амебиазе и др.) как проявление неспецифического синдрома в результате аллергизации организма чаще в период гибели паразитов в тканях под влиянием терапии. Эозинофильные реакции возможны при лимфогранулематозе с поражением забрюшинных лимфоузлов, селезенки, тонкого кишечника, при этом высокая эозинофилия - прогностически неблагоприятный признак. Лейкемоидные реакции эозинофильного типа могут обнаруживаться при миокардитах, коллагенозах, бронхиальной астме, аллергических дерматитах, при эозинофильных инфильтратах легких.

Лейкемоидные реакции моноцитарного типа наблюдаются при ревматизме, инфекционном мононуклеозе, саркоидозе, туберкулезе. Резкое увеличение количества зрелых моноцитов отмечают у больных дизентерией в период острых явлений и в период выздоровления. Кроме того, Лейкемоидные реакции моноцитарного типа наблюдаются при болезни Вальденстрема, хроническом пиелонефрите. Лейкемоидные реакции лимфатического и моноцитарно-лимфатического типов наиболее часто встречаются в детском возрасте при таких заболеваниях, как коревая краснуха, коклюш, ветряная оспа, скарлатина, инфекционный мононуклеоз и ряде аденовирусных инфекций. К лейкемоидным реакциям лимфатического типа относят и иммунобластные лимфоциты, отражающие иммунный процесс в лимфатических узлах, возникающий при действии антигена-аллергена.
Вторичные эритроцитозы также рассматривают как Лейкемоидные реакции. Причины развития вторичных эритроцитозов чаще всего связывают с повышенной продукцией в почках эритропоэтина как реакции на гипоксию (недостаток кислорода), развивающейся при хронической дыхательной недостаточности, сердечной недостаточности, врожденных и приобретенных пороках сердца, болезнях крови. Эритроцитозы возникают при болезни и синдроме Иценко-Кушинга, при усиленной выработке андрогенов. Эритроцитозы при контузиях, стрессе, гипертоническом синдроме имеют центральный генез.
Реактивные тромбоцитозы наблюдаются у некоторых больных со злокачественными образованиями, после спленэктомии (удалении селезенки) или атрофии селезенки, при гемолитических анемиях, ревматическом полиартите, атеросклерозе, хроническом гепатите.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ДИАГНОСТИКА И ДИФДИАГНОСТИКА
Останавливаясь на общих закономерностях и особенностях развития отдельных видов лейкемоидных реакций, следует отметить их принципиальное отличие от лейкозов. Так, Лейкемоидные реакции не являются самостоятельным заболеванием, в отличие от лейкоза, а носят вторичный симптоматический характер, причем нередко очевидна причина, индуцировавшая развитие лейкемоидной реакции. Как правило, лейкемоидные реакции возникают вследствие воздействия на организм бактериальных, вирусных инфекций, чрезвычайных стрессорных раздражителей, а также разнообразных патогенных факторов бактериальной и небактериальной природы, вызывающих сенсибилизацию организма.
С устранением действия основного причинного фактора возникает и быстрая нормализация состава периферической крови.
Для лейкемоидной реакции не характерны признаки опухолевой прогрессии, свойственные лейкозам, в связи с чем при них не возникают анемии и тромбоцитонемии метапластического характера. Как и при лейкозах, на фоне развития лейкемоидной реакции возникает выраженное омоложение периферической крови, вплоть до появления бластных элементов, однако в большинстве случаев развития лейкемоидной реакции, за исключением бластомической формы лейкемоидной реакции, количество бластных элементов в периферической крови не превышает 1-2%.

В отличие от лейкоцитозов, лейкемоидные реакции характеризуются, как правило, более высоким содержанием лейкоцитов в периферической крови (исключение - цитопенические варианты лейкемоидной реакции) и более глубоким сдвигом в лейкоцитарной формуле до единичных бластных элементов.
Лейкемоидные реакции протекают с разной степенью лейкоцитоза, однако характер, клиника, течение и прогноз их не зависят от степени увеличения количества лейкоцитов. Различают фазу выраженной лейкемоидной реакции, спада и остаточных явлений.
Миелоидные лейкемоидные реакции развиваются на фоне тяжелых инфекционных и других заболеваний с повышенной или высокой температурой, иногда может быть увеличение селезенки. Высокое содержание лейкоцитов в пределах или свыше 20 тыс., сдвиг формулы влево может быть регенераторным или дегенеративным. Регенераторный сдвиг характеризуется большим количеством в периферической крови палочкоядерных и юных форм. При дегенеративном сдвиге наряду с высоким процессом палочкоядерных форм, единичных юных, одновременно отмечаются: токсическая зернистость, пикноз, сморщивание, вакуолизация цитоплазмы, анизопойкилоцитоз (изменение формы и размеров) нейтрофилов. В костном мозге наблюдается резкое увеличение процента миело-промиелоцитов, а соотношение лейко/эритроцитов может достигать 20/1.
Лейкемоидную реакцию миелоидного типа прежде всего следует дифференцировать с хроническим миелолейкозом.
Эозинофильные лейкемоидные реакции возникают в разгар клинических проявлений (высокая температура, боли в мышцах, отеки лица, а иногда и всего тела, кожные высыпания, боли в животе). Эозинофильные лейкемоидные реакции миелоидного типа могут протекать как легко и обнаруживаться случайно, так и тяжело с явлениями анемии, высокой температуры и интоксикации.

Большая эозинофилия наблюдается при эозинофильных инфильтратах органов, чаще всего легких. Могут быть подобные инфильтраты в желудке, печени, миокарде. Причиной их появления являются гельминты, вдыхание пыльцы разных растений, применение некоторых лекарственных веществ, погрешности в диете и т. д. Таким образом, Эозинофильные инфильтраты являются полиэтиологическим синдромом с единым аллергическим механизмом развития. В большинстве случаев они отличаются летучестью, способны к быстрому исчезновению и характеризуются бедностью клинической симптоматики. Однако иногда наблюдаются длительно текущие инфильтраты по типу сливных пневмоний, нередко с сопутствующим плевритом.
Эозинофильные миокардиты часто сопровождаются аллергическим проявлениями типа Квинке, сердечной недостаточностью, кардиалгией, увеличением числа лейкоцитов до 50 г/л, эозинофилов до 80%. Высокая эозинофилия сопутствует узелковому периартриту, тяжелой форме лимфогранулематоза и наблюдается при злокачественном новообразовании печени, кишечника.
В клинической практике иногда встречаются циклические лихорадочные состояния с небольшой лимфаденопатией, спленомегалией (увеличением селезенки), болями в мышцах, тахикардией, гипотонией, катаром верхних дыхательных путей, высоким лейкоцитозом (до 50 г/л) и эозинофилией (до 80%). После исключения других известных причин это заболевание может быть отнесено к "инфекционному эозинофилезу". В костном мозге при этом выявляется значительная эозинофилия, но без омоложения клеточного состава.

……………………………но есть ещё такая классификация;

• — Лейкемоидные реакции гранулоцитарного типа
• — Эозинофильные реакции крови
• — Реактивные эритроцитозы
• — Миелемия
• — Лейкемоидные реакции лимфатического типа
• — Малосимптомный инфекционный лимфоцитоз
• — Лейкемоидные реакции моноритарного типа
• — Лейкемоидные реакции костного мозга
• — Болезнь иммунных комплексов
• — Лимфаденит иммунобластный

· Этиология Могут быть выз­ва­ны раз­лич­ными инфекци­ями, ин­ток­си­каци­ями, опу­хо­лями, ме­та­ста­за­ми опу­хо­лей в кост­ный мозг.

· Патогенез Ме­ха­низм раз­ви­тия не­о­ди­на­ков при раз­лич­ных типах ре­акций: в од­них слу­ча­ях — вы­ход в кровь не­зре­лых кле­точ­ных элемен­тов, в других-по­вышен­ная про­дукция кле­ток кро­ви ли­бо огра­ни­че­ние вы­хо­да кле­ток в тка­ни, ли­бо на­ли­чие не­скольких ме­ха­низмов од­но­времен­но. Лей­кемо­ид­ные ре­акции могут ка­сать­ся изме­не­ний в кро­ви, кост­ном моз­ге, лимфа­ти­че­ских уз­лах, се­ле­зен­ке. Осо­бую группу ре­акций со­став­ляют изме­не­ния бел­ко­вых фракций кро­ви, ими­ти­рующие опу­хо­ли имму­но­компе­тент­ной си­с­темы — ми­е­лом­ную бо­лезнь, ма­к­рог­ло­бу­ли­немию Валь­ден­стрема.

· Лейкемоидные реакции гранулоцитарного типа

· Лей­кемо­ид­ные ре­акции гра­ну­лоци­тар­ного типа — это напоми­нают хро­ни­че­ский ми­е­ло­лей­коз или суб­лей­кеми­че­ский ми­е­лоз, сопро­вож­дают тяже­лые инфекции ин­ток­си­кации.

· Симптомы В кро­ви отме­ча­ет­ся нейтрофиль­ный лейкоци­тоз со сдвигом ядер­ной форму­лы до ми­а­лоци­тов.

· Дифференциальный диагноз В от­ли­чие от хро­ни­че­ского ми­е­ло­лей­ко­за ре­ак­тив­ный лейкоци­тоз все­г­да име­ет в сво­ей ос­но­ве тяже­лый процесс, сопро­вож­дающий­ся по­выше­ни­ем темпе­ра­ту­ры те­ла, на­ли­чи­ем воспа­ли­тель­ных очагов, сеп­си­са. Имен­но с мас­сив­ной ги­бе­лью ми­к­роб­ных тел и по­па­да­ни­ем в кровь эн­до­ток­си­на свя­за­ны выброс в кровь гра­ну­лоци­тар­ного ре­зер­ва кост­ного моз­га, по­вышен­ная про­дукция гра­ну­лоци­тов. В на­ча­ле хро­ни­че­ского ми­е­ло­лей­ко­за и при суб­лей­кеми­че­ском ми­е­ло­зе, с ко­то­рым мож­но спу­тать воспа­ли­тель­ную кар­ти­ну кро­ви, ни­ка­кой ин­ток­си­кации не на­блю­да­ет­ся, со­ма­ти­че­ски боль­ной со­вершен­но со­хра­нен. В сом­ни­тель­ных слу­ча­ях ди­нами­че­ское на­блю­де­ние поз­во­лит устра­нить ди­аг­но­сти­че­ские за­труд­не­ния: ли­бо ста­нет оче­вид­ным воспа­ли­тель­ный процесс, ли­бо не­ук­лон­ный рост чис­ла лейкоци­тов по­служит ос­но­ва­ни­ем для спе­ци­аль­ного ис­сле­до­ва­ния ко­сто­но моз­га (см. Хро­ни­че­ский ми­е­ло­лей­коз). Из­ред­ка нейтрофиль­ный лейкоци­тоз без суще­ствен­ного омо­ложе­ния форму­лы на­блю­да­ет­ся при ра­ке, од­на­ко при хро­ни­че­ском ми­е­ло­лей­ко­зе все­г­да име­ет ме­сто «омо­ложе­ние» форму­лы до ми­е­лоци­тов и проми­е­лоци­тов.

· Эозинофильные реакции крови

· Патогенез Сопро­вож­дают ал­лерги­че­ские диа­те­зы, сен­си­би­ли­за­цию орга­низма па­ра­зи­тами, ме­ди­камен­тами, из­ред­ка опу­хо­ле­вый рост (напри­мер, лимфогра­ну­лема­тоз, Т-кле­точ­ную лимфос­ар­кому, рак и т. п.). Высо­кая эо­зи­но­фи­лия кро­ви тре­бу­ет тща­тель­ного ис­сле­до­ва­ния: в первую оче­редь ис­клю­че­ния ме­ди­камен­тоз­ной сен­си­би­ли­за­ции, ин­ва­зии па­ра­зи­тов (см. Гельмин­то­зы). В ред­ких слу­ча­ях вы­со­кая эо­зи­но­фи­лия может от­ражать ре­акцию на ост­рый Т-кле­точ­ный лей­коз в алей­кеми­че­ской ста­дии (ког­да бласт­ные клет­ки еще не выш­ли в кровь), рак. Поэтому не­мо­ти­ви­ро­ван­ная вы­со­кая эо­зи­но­фи­лия тре­бу­ет все­сто­рон­него он­ко­логи­че­ского об­сле­до­ва­ния, в том чис­ле и пункции кост­ного моз­га. Уро­вень лейкоци­то­за при вы­со­кой эо­зи­но­фи­лии может до­стигать многих де­сят­ков ты­сяч в 1 мкл. Эо­зи­но­фи­лия все­г­да со­че­та­ет­ся с вы­со­ким процен­том эо­зи­но­фи­лов в кост­ном моз­ге. Из­ред­ка на­блю­да­ет­ся стойкая бес­симп­том­ная эо­зи­но­фи­лия у со­вершен­но здо­ро­вых лю­дей — «кон­сти­туци­он­ная эо­зи­но­фи­лия» (та­кой ди­аг­ноз может быть по­став­лен лишь по­с­ле ква­лифици­ро­ван­ного спе­ци­аль­ного об­сле­до­ва­ния боль­ного на но­си­тельство па­ра­зи­тов, ис­клю­че­ния иных при­чин, о ко­то­рых го­во­ри­лось выше, и много­лет­него на­блю­де­ния). Высо­кая эо­зи­но­фи­лия может сопро­вож­дать­ся при­с­те­ноч­ным фиб­ропла­сти­че­ским эн­до­кар­ди­том («эо­зи­но­филь­ный кол­лаге­ноз»); и то, и другое яв­ля­ет­ся де­бю­том раз­ви­тия гема­тос­ар­комы.

· Реактивные эритроцитозы

· Дифференциальный диагноз До­воль­но ча­сто служат пред­ме­том диффе­ренци­ров­ки с эрит­реми­ей. При­чи­ной эрит­роци­то­зов чаще все­го яв­ляют­ся за­бо­ле­ва­ния лег­ких с по­ниже­ни­ем ок­си­ге­нации кро­ви, врож­ден­ные по­ро­ки серд­ца, ар­те­рио­ве­ноз­ные ане­вризмы. Высо­кий эрит­роци­тоз, иног­да с не­сколько по­вышен­ным со­дер­жа­ни­ем тром­боци­тов, на­блю­да­ет­ся при гипер­неф­роме (ко­то­рая может сопро­вож­дать­ся по­вышен­ной вы­ра­бот­кой эрит­ропоэ­ти­на). Ле­во­сто­рон­няя опу­холь поч­ки может быть оши­боч­но при­ня­та за уве­ли­чен­ную се­ле­зен­ку-ха­рак­тер­ный при­з­нак эрит­ремии. В та­ких слу­ча­ях не­об­хо­димо ультра­зву­ко­вое и компью­тер­ное ис­сле­до­ва­ние. Кроме того, при пункции пальпи­ру­емого об­ра­зо­ва­ния в пунк­та­те об­на­ружи­вают ра­ко­вые клет­ки, при эрит­ремии-лимфоци­ты, мо­ло­дые элемен­ты гра­ну­лоци­тов, эри­то­о­ка­сиоци­ты. Важ­нейши­ми кри­те­ри­ями в диффе­ренци­ров­ке эо­ит­ремии с симп­то­ма­ти­че­ски­ми эрит­роци­то­за­ми яв­ляют­ся кар­ти­на трепа­на­та кост­ного моз­га и опре­де­ле­ние мас­сы кро­ви. Не­ко­то­рую роль в диффе­ренци­ров­ке этих процес­сов иг­ра­ет оцен­ка СОЭ, ко­то­рая рез­ко за­мед­ле­на при эрит­ремии и не изме­не­на, а иног­да и уско­ре­на при эрит­роци­то­зах, од­на­ко этот при­з­нак не аб­со­лют­но на­дежен.

· Миелемия

· Ми­е­лемия — это на­ли­чие в кро­ви кле­ток кост­ного моз­га — ми­е­лоци­тов, проми­е­лоци­тов, эрит­ро­ка­риоци­тов, реже ядер мега­ка­о­иоци­тов.

· Симптомы Эта кар­ти­на в ка­кой-то ме­ре может напоми­нать ост­рый эрит­роми­е­лоз, от ко­то­рого ее от­ли­ча­ет от­сут­ствие бласт­ных кле­ток, в большом ко­ли­че­стве при­сут­ствующих при этом лей­ко­зе в кро­ви (на ран­них ста­ди­ях их там может и не быть) и в кост­ном моз­ге. Ми­е­лемия встре­ча­ет­ся при ми­ли­ар­ных ме­та­ста­зах ра­ка в ко­сти при остром гемо­ли­ти­че­ском кри­зе. При ра­ко­вой ми­е­лемии, пунк­тат кост­ного моз­га со­держит обыч­но очень ма­ло кост­номозго­вых кле­ток, а при тща­тель­ном ис­сле­до­ва­нии маз­ка мож­но об­на­ружить скоп­ле­ния ра­ко­вых кле­ток (при гемо­ли­зе пунк­тат очень богат кле­точ­ными элемен­тами, пре­об­ла­дают эрит­ро­ка­риоци­ты).

· Лейкемоидные реакции лимфатического типа

· Этиология Чаще все­го яв­ляют­ся ре­зульта­том ви­рус­ной инфекции.

· Малосимптомный инфекционный лимфоцитоз

· Ма­ло­симп­том­ный инфекци­он­ный лимфоци­тоз — это наи­бо­лее рас­про­стра­нен­ный ре­ак­тив­ный лимфоци­тоз.

· Симптомы По кар­тине кро­ви его лег­ко мож­но при­нять за хро­ни­че­ский лимфо­лей­коз, но он встре­ча­ет­ся по­чти ис­клю­чи­тель­но у де­тей, а у них не бы­ва­ет хро­ни­че­ского лимфо­лей­ко­за. Инфекци­он­ный лимфоци­тоз про­должа­ет­ся обыч­но не­сколько дней, сопро­вож­да­ет­ся лег­ки­ми ка­та­раль­ными яв­ле­ни­ями.

· Дифференциальный диагноз Для диффе­ренци­ров­ки процес­са с хро­ни­че­ским лимфо­лей­ко­зом нет не­об­хо­димо­сти в пункции кост­ного моз­га — нуж­но лишь выж­дать не­сколько дней с окон­ча­тель­ным суж­де­ни­ем о ди­аг­но­зе. Ре­ак­тив­ный лимфоци­тоз может воз­ни­кать по­с­ле сп­ле­нэк­томии.

· Лейкемоидные реакции моноритарного типа

· Этиология Встре­чают­ся при ту­бер­ку­ле­зе, сар­ко­и­до­зе, ма­к­рог­ло­бу­ли­немии Валь­ден­стрема, хро­ни­че­ских воспа­ли­тель­ных процес­сах.

· Дифференциальный диагноз Ре­ак­тив­ный мо­ноци­тоз от­ли­ча­ет­ся от хро­ни­че­ского мо­ноци­тар­ного лей­ко­за на­ли­чи­ем при­з­на­ков ка­кого-ли­бо за­бо­ле­ва­ния, в то время как хро­ни­че­ский мо­ноци­тар­ный лей­коз в те­че­ние пер­вых лет бо­лез­ни прак­ти­че­ски бес­симп­томен. В сом­ни­тель­ных слу­ча­ях при дли­тель­но на­блю­да­емом мо­ноци­то­зе по­ка­за­на трепа­но­биоп­сия кост­ного моз­га, ко­то­рая при хро­ни­че­ском мо­ноци­тар­ном лей­ко­зе выяв­ля­ет выражен­ную кле­точ­ную гиперпла­зию с по­чти пол­ным вы­тес­не­ни­ем жи­ра. При ре­ак­тив­ном мо­ноци­то­зе кост­ный мозг норма­лен. Для ма­к­рог­ло­бу­ли­немии Валь­ден­стрема ха­рак­тер­ны лимфа­ти­че­ская гиперпла­зия в кост­ном моз­ге (по пунк­та­ту), мо­но­к­ло­но­вое уве­ли­че­ние IgM в сыво­рот­ке кро­ви.

· В ред­ких слу­ча­ях инфекци­он­ный мо­но­нук­лео­зу­де­той при­нимают за ост­рый лей­коз. Это возмож­но лишь при ана­ли­зе пло­хо при­го­то­в­лен­ных маз­ков кро­ви: у де­тей не­ред­ко мо­но­нукле­а­ры инфекци­он­ного мо­но­нук­лео­за со­держат нук­ле­о­лы. Но в пра­виль­но при­го­то­в­лен­ном маз­ке при мо­но­нук­лео­зе ни­ког­да нет обя­за­тель­ных для острого лей­ко­за бласт­ных кле­ток. В сом­ни­тель­ных слу­ча­ях вся­кая по­пыт­ка ле­чить по­до­зре­ва­емый лей­коз пред­ни­зо­ло­ном или ци­то­ста­ти­че­ски­ми препа­ра­тами не­допу­стима! Пра­виль­ный ди­аг­ноз уста­нав­ли­вают при по­в­тор­ных ис­сле­до­ва­ни­ях кро­ви, в ко­то­рой при инфекци­он­ном мо­но­нук­лео­зе про­ис­хо­дит за­ко­номер­ная морфо­логи­че­ская эво­люция: ши­ро­ко­плазмен­ные клет­ки ста­но­вят­ся уз­ко­плазмен­ными, хро­ма­тин ядер при­об­ре­та­ет ме­нее гомо­ген­ную струк­ту­ру. При остром лей­ко­зе по­явивший­ся бла­стоз в кро­ви быст­ро на­рас­та­ет. Во всех по­доб­ных слу­ча­ях обя­за­тель­но со­хра­не­ние маз­ков до окон­ча­тель­ного уста­но­в­ле­ния ди­аг­но­за.

· Ши­ро­ко­плазмен­ные (как при инфекци­он­ном мо­но­нук­лео­зе) клет­ки могут встре­чать­ся при ле­кар­ствен­ном дерма­ти­те. От­сут­ствие бласт­ного стро­е­ния яд­ра (бласт­ная клет­ка име­ет неж­но­струк­тур­ную хро­ма­ти­но­вую сеть с рав­но­мер­но­стью окрас­ки и ка­ли­о­ра ни­тей; в тол­стом маз­ке бласт­ные клет­ки при­об­ре­тают чер­ты зре­лого лимфоци­та) от­ли­ча­ет эту ре­акцию от острого лей­ко­за.

· Лейкемоидные реакции костного мозга

· Симптомы К лей­кемо­ид­ным ре­акци­ям кост­ного моз­га от­но­сят не­ко­то­рые формы и ста­дии агра­ну­лоци­то­за и осо­бен­но этапы «вы­хо­да» из него. Кар­ти­на кост­ного моз­га в этих слу­ча­ях ими­ти­ру­ет ост­рый лей­коз. В кро­ви отме­ча­ет­ся по­чти пол­ное от­сут­ствие зре­лых гра­ну­лоци­тов. Как пра­ви­ло, име­ет ме­сто свя­зан­ная с агра­ну­лоци­то­зом инфекция. Бласт­ные клет­ки в кро­ви при агра­ну­лоци­то­зе ни­ког­да не по­яв­ляют­ся. Про­должи­тель­ность вы­хо­да из агра­ну­лоци­то­за, ког­да в кост­ном моз­ге может ока­зать­ся очень много проми­е­лоци­тов или не­сколько ра­нее — большое ко­ли­че­ство кле­ток-пред­ше­ствен­ни­ков, внешне напоми­нающих круп­ные лимфоци­ты, но имеющих гомо­ген­ное стро­е­ние ядер­ного хро­ма­ти­на, со­став­ля­ет 2-З дня. В сом­ни­тель­ных слу­ча­ях не­об­хо­димо по­дож­дать не­сколько дней для окон­ча­тель­ного суж­де­ния о ди­аг­но­зе: при вы­хо­де из агра­ну­лоци­то­за со­став кро­ви норма­ли­зу­ет­ся и не­об­хо­димо­сти в по­в­тор­ной пункции кост­ного моз­га не бу­дет, при остром лей­ко­зе в кро­ви со­хра­нит­ся гра­ну­лоци­топе­ния и для уточ­не­ния ее ха­рак­те­ра при­дет­ся по­в­то­рить пункцию кост­ного моз­га.

· Изме­не­ния бел­ко­вых фракций кро­ви, напоми­нающие ми­е­лом­ную бо­лезнь или бо­лезнь Валь­ден­стрема, могут встре­чать­ся при хро­ни­че­ском гепа­ти­те, хро­ни­че­ском неф­ри­те, гипер­неф­роме, па­ра­зи­тар­ных ин­ва­зи­ях и не­ко­то­рых других со­сто­я­ни­ях. Изме­не­ни­ям сыво­ро­точ­ных бел­ков не­ред­ко сопут­ству­ет по­вышен­ный процент плазма­ти­че­ских кле­ток в кост­ном моз­ге.

· Дифференциальный диагноз От ми­е­лом­ной бо­лез­ни эти ре­ак­тив­ные изме­не­ния от­ли­чают­ся сле­дующи­ми при­з­на­ками:

· а) от­сут­стви­ем мо­но­к­ло­но­во­сти гамма-гло­бу­ли­на (ес­ли даже и опре­де­ля­ет­ся М-гра­ди­ент, обыч­но от­сут­ству­ет мо­но­к­ло­но­вость бел­ка, опре­де­ля­емая с помощью имму­ноэлек­трофо­ре­за);

· б) процент плазма­ти­че­ских кле­ток в кост­ном моз­ге ме­нее 10–12 (для до­ка­за­тель­ной ми­е­лом­ной бо­лез­ни их процент должен быть суще­ствен­но выше).

· В ред­ких слу­ча­ях хро­ни­че­ского гепа­ти­та, хро­ни­че­ского неф­ри­та, ау­то­иммун­ной гемо­ли­ти­че­ской анемии, ге­не­ра­ли­зо­ван­ного вас­ку­ли­та может иметь ме­сто и ис­тин­ная мо­но­к­ло­но­вость того или иного имму­ног­ло­бу­ли­на. Ес­ли речь идет о мо­но­к­ло­но­во­сти IgM, то мож­но по­до­зре­вать ма­к­рог­ло­бу­ли­немию Валь­ден­стрема, при мо­но­к­ло­но­во­сти других бел­ков-ми­е­лом­ную бо­лезнь. По­след­няя долж­на быть во всех слу­ча­ях под­тверж­де­на на­хож­де­ни­ем в кост­ном моз­ге вы­со­кого процен­та плазма­ти­че­ских кле­ток. Бо­лезнь Валь­ден­стрема под­тверж­да­ет­ся вы­со­ким процен­том лимфоци­тов (реже — плазма­ти­че­ских кле­ток или и тех, и других) в кост­ном моз­ге. И при том, и при другом ви­де лей­ко­за обыч­но снижа­ет­ся уро­вень нормаль­ных имму­ног­ло­бу­ли­нов в сыво­рот­ке кро­ви.

· Болезнь иммунных комплексов

· Симптомы Се­рьез­ные по­до­зре­ния на суще­ство­ва­ние па­рапро­те­и­неми­че­ского гемо­бпас­то­за может вы­зы­вать так на­зы­ва­емая бо­лезнь иммун­ных комплек­сов: ге­не­ра­ли­зо­ван­ный вас­ку­лит, про­яв­ляющий­ся пре­имуще­ствен­но ли­бо син­дромом Шен­лей­на-Ге­но­ха, ли­бо кар­ти­ной неф­ри­та, ли­бо со­че­та­ни­ем множе­ствен­ных гемор­рагии в легоч­ную ткань и неф­ри­та (син­дром Гудпас­че­ра), ли­бо рас­про­стра­нен­ным вас­ку­ли­том (капил­ля­ро­ток­си­ко­зом), по­ражающим все орга­ны и си­с­темы, вклю­чая го­лов­ной мозг. В ос­но­ве этого процес­са лежит по­яв­ле­ние комплек­са ан­ти­ге­на и имму­ног­ло­бу­ли­на или двух имму­ног­ло­бу­ли­нов, к ко­то­рым при­со­е­ди­ня­ет­ся и комплемент (его уро­вень в кро­ви в свя­зи с этим рез­ко па­да­ет); круп­ные иммун­ные комплек­сы выпа­дают в оса­док в охлаж­ден­ной сыво­рот­ке (крио­г­ло­бу­ли­немия); их цир­ку­ляция в кро­ви ве­дет к по­вреж­де­нию эн­до­те­лия и раз­ви­тию орган­ной па­то­логии. В иммун­ном комплек­се двух имму­ног­ло­бу­ли­нов один из имму­ног­ло­би­нов яв­ля­ет­ся ан­ти­ге­ном (чаще G), дру­гой — ан­ти­те­лом (чаще М). При этом может быть ис­тин­ная мо­но­к­ло­но­вость IgM.

· «Винов­ни­ком» комплек­со­об­ра­зо­ва­ния обыч­но бы­ва­ет ан­ти­те­ло, спо­соб­ное к со­е­ди­не­нию не только с соб­ствен­ным, но и с до­нор­ским со­о­т­вет­ствующим имму­ног­ло­бу­ли­ном. Ис­точ­ни­ком мо­но­к­ло­но­вого IgM могут быть бо­лезнь Валь­ден­стрема, лимфос­ар­ко­ма, зре­ло­кле­точ­ная лимфоци­тар­ная опу­холь -лимфоци­то­ма, лимфо­лей­коз, и эта про­дукция может быть не свя­зан­ной с лимфоци­тар­ной опу­хо­лью, а спро­воци­ро­ван­ной ау­то­агрес­сив­ным процес­сом (в част­но­сти, ау­то­им-мун­ным гемо­ли­зом), ра­ко­вой опу­хо­лью, па­ра­зи­тар­ной ин­ва­зи­ей. Кроме того, при­чи­на по­яв­ле­ния иммун­ных комплек­сов может оста­вать­ся не­выяс­нен­ной (идиопа­ти­че­ская форма). Из­ред­ка крио­г­ло­бу­ли­немия бы­ва­ет не­про­должи­тель­ным эпи­зо­дом в те­че­ние ост­рых инфекций, в част­но­сти гепа­ти­та, тяже­лой пнев­мо­нии и т. п. Поэтому сам по се­бе фе­номен крио­г­ло­бу­ли­немии, осо­бен­но при об­на­руже­нии мо­но­к­ло­но­во­сти од­но­го из имму­ног­ло­бу­ли­нов, тре­бу­ет спе­ци­а­ли­зи­ро­ван­ного об­сле­до­ва­ния боль­ного для ис­клю­че­ния всех пе­ре­чис­лен­ных за­бо­ле­ва­ний, ко­то­рые могут быть ее при­чи­ной.

· Лимфаденит иммунобластный

· Лимфа­де­нит имму­ноб­ласт­ный — это Ре­ак­тив­ное раз­рас­та­ние лимфа­ти­че­ских уз­лов (иног­да и се­ле­зен­ки), обу­с­ло­в­лен­ное уве­ли­че­ни­ем чис­ла и разме­ров фол­ли­ку­лов за счет гиперпла­зии их цен­тров разм­ноже­ния, клет­ки ко­то­рых пред­став­ле­ны мо­ло­дыми круп­ными со свет­лыми яд­рами лимфоци­тами-имму­ноб­ла­стами.

· Этиология, патогенез Сле­ду­ет отме­тить, что до по­след­него време­ни эти клет­ки па­тоги­сто­логи на­зы­ва­ли ре­ти­ку­ляр­ными. Сей­час строго до­ка­за­но, что они ни­ка­кого от­ноше­ния к стро­маль­ным, ре­ти­ку­ляр­ным клет­кам не имеют, что это лимфоци­ты, ко­то­рые под вли­я­ни­ем ан­ти­ген­ного стиму­ли­ро­ва­ния уве­ли­чи­вают­ся в разме­рах, иног­да ста­но­вят­ся дву­я­дер­ными. Имму­ноб­ласт­ный лимфа­де­нит раз­ви­ва­ет­ся при ле­кар­ствен­ных дерма­ти­тах, яв­ля­ет­ся па­тоги­сто­логи­че­ским суб­стра­том инфекци­он­ного мо­но­нук­лео­за, воз­ни­ка­ет в от­вет на ин­ток­си­кацию (напри­мер, ту­бер­ку­лез­ную), вве­де­ние вакцин, сыво­ро­ток; он может быть пер­вым симп­томом си­с­тем­ной крас­ной вол­чан­ки и иметь ме­сто при других кол­лаге­но­зах. Имму­ноб­ласт­ный лимфа­де­нит напоми­на­ет мо­ду­ляр­ную форму лимфос­ар­ком, лимфогра­ну­лема­тоз.

· Диагноз Решающая роль в ди­аг­но­сти­ке этого со­сто­я­ния при­над­лежит па­тоги­сто­логу, ис­сле­дующему ма­те­ри­ал биоп­сии. Но для ис­клю­че­ния не­по­пра­вимой ошиб­ки (при ди­аг­но­зе сар­комы на­чи­нают мощ­ную ци­то­ста­ти­че­скую те­рапию, ко­то­рая уни­чтожит все сле­ды лимфа­де­ни­та, и ре­ви­зо­вать ди­аг­ноз уже бу­дет не­возмож­но, а эта те­рапия крайне не­без­опас­на, в част­но­сти, она уве­ли­чи­ва­ет риск за­бо­леть лей­ко­зом в сот­ни, а иног­да и в ты­ся­чи раз) па­то­лого­а­на­том должен по­лу­чить точ­нейшие све­де­ния о боль­ном. Сом­ни­тель­ная кар­ти­на все­г­да долж­на ис­тол­ко­вы­вать­ся про­тив опу­хо­ли. Иног­да для уточ­не­ния ди­аг­но­за при­хо­дит­ся де­лать по­в­тор­ные биоп­сии.

· Большую помощь в ди­аг­но­сти­ке ока­зы­вают отпе­ча­ток и ма­зок с по­верх­но­сти биоп­си­ро­ван­ного лимфа­ти­че­ского уз­ла (это не­об­хо­димо де­лать при всех биоп­си­ях). При лимфос­ар­коме пре­об­ла­дающее большин­ство кле­ток (ми­нимум 30%) со­став­ляют од­но­об­раз­ные бласт­ные клет­ки. При имму­ноб­ласт­ном лимфа­де­ни­те бласт­ных кле­ток обыч­но ме­нее 10%, они раз­но­об­раз­ны по степе­ни зре­ло­сти яд­ра, ба­зофи­лии ци­топлазмы, об­на­ружи­ва­ет­ся много плазма­ти­че­ских кле­ток. Па­тоги­сто­логи­че­ское за­клю­че­ние по ис­сле­до­ва­нию лимфа­ти­че­ского уз­ла долж­но быть очень по­дроб­ным, ис­клю­чающим не­опре­де­лен­ную ди­аг­но­сти­ку. Па­тоги­сто­лог по имеющей­ся кар­тине не все­г­да может по­ста­вить ди­аг­ноз опу­хо­ли, и это долж­но быть точ­но от­раже­но в за­клю­че­нии. Напри­мер, для ди­аг­но­сти­ро­ва­ния на­чаль­ных форм доб­ро­ка­че­ствен­ных лимфом (лимфоци­том) иног­да при­хо­дит­ся дли­тель­но на­блю­дать боль­ного и ис­сле­до­вать лимфа­ти­че­ские уз­лы по­в­тор­но. Для ди­аг­но­сти­ки на­чаль­ных форм ми­е­лом­ной бо­лез­ни, по­до­зре­ва­емой по об­на­руже­нию мо­но­к­ло­наль­ного имму­ног­ло­бу­ли­на, иног­да тре­буют­ся много­лет­ние на­блю­де­ния и по­в­тор­ные пункции кост­ного моз­га. До уточ­не­ния ди­аг­но­за про­ти­во­опу­хо­ле­вая те­рапия про­ти­вопо­ка­за­на.

56 Этиопатогенез ХМЛ. Лабораторные показатели на 1 стадии заболевания.

Хронический миелолейкоз

Возраст - 20—60 лет, реже в старческом, совсем редко у детей до 10 лет. Одинаковая частота у мужчин и женщин.

Морфологический субстрат опухоли - созревающие и зрелые гранулоциты, чаще всего нейтрофилы (выделяют и эозинофильные варианты ХМЛ).