Б. Связывание вещества с рецептором. Понятие об аффинитете

ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика включает понятия о фарм эффектах, ло­кализации действия и механизмах действия ЛВ (т.е. представ­ление, как, где и каким образом ЛВ действуют в организме).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Фармакологические эффекты - изменения функции органов и си­стем организма, вызываемые лекарственными веществами:

· повышение ЧСС,

· снижение АД,

· повышение порога болевой чувствительности,

· снижение температуры тела,

· увеличение продолжи­тельности сна,

· устранение бреда и галлюцинаций и т.п.

Каждое ЛВ вызывает ряд фармакологических эффектов: одни являются полезными — поэтому ЛВ исполь­зуют в медицине (основные эффекты), а другие эффекты не используются и являются неже­лательными (побочные эффекты).

Фармакологические эффекты вызываются действием на определенные биохимические субстраты- «мишени»:

• рецепторы;

• ионные каналы;

• ферменты;

• транспортные системы.

Рецепторы

Рецепторы - функционально активные макромолеку­лы или их фрагменты (в основном, белковые молекулы - ЛП, ГП, НП и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, которая приводит к фармакологическому эффекту. Рецепторы - мишени для эн­догенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, эндогенных БАВ), но могут взаимодействовать и с экзогенными БАВ -ЛВ. Рецепторы взаимодействуют только с веществами, имеющими определенную химическую структуру, т.е. обладают свойством избирательнос­ти, поэтому их называют специфическими рецепторами.

Рецепторы: мембранные и внутриклеточные.

В мембранных рецепторах выделяют внеклеточный и внутриклеточный доме­ны. На внеклеточном домене имеются места связывания для лигандов.

4 вида рецепторов (три являются мембранными):

1)Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. внутри­клеточный домен рецепторов проявляет ферментативную активность (рецепторы-ферменты, каталитические рецепторы). Большин­ство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью-рецепторы для ин­сулина, некоторых факторов роста и цитокинов. При связывании рецептора с веществом - активация тирозинкиназы, кото­рая фосфорилирует внутриклеточные белки (по остаткам тирозина) и таким об­разом изменяет их активность.

Рецепторы, непосредственно связанные с ГЦ (когда на эти рецепторы действует атриальный натрийуретический фактор, происходит активация ГЦ и в клетках повышается цГМФ).

2)Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами (Н-холинорецепторы, ГАМК_А-рецепторы, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы), состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают мембрану и формируют ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом ре­цептора ионные каналы открываются, изменяется проницае­мость клеточных мембран для ионов.

Н-холинорецептор состоит из 5 СЕ, пронизывающих мембрану - при связывании двух молекул АХ с двумя а-СЕ рецептора от­крывается натриевый канал и Na⁺ поступают в клетку, вызывая деполяри­зацию мембраны (в мышцах это приводит к сокращению).

ГАМК_А-рецепторы сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии с ГАМК хлорные каналы от­крываются и С1~ поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Так же функционируют глициновые рецепторы.

3) Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. рецепторы взаимодейству­ют с ферментами и ионными каналами через G-белки — ГТФ (СТР)-связывающие белки. При действии вещества на
рецептор а-СЕ G-белка связывается с ГТФ. Комплекс G-бе-
лок—ГТФ взаимодействует с ферментами или ионными каналами.

Хорошо изучено взаимодействие G-белков с АЦ и ФЛ С.

АЦ — мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В ре­зультате образуется цАМФ, который активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу, фосфорилирующую белки. изменяется активность белков и регулируемых ими процессов. По влиянию на активность АЦ G-белки подразделяются на G_s-белки, стимулирующие АЦ и G-белки, ингибирующие АЦ. Рецепторы, взаимодействующих с G_s-белками - β₁-АР, рецепторы, взаимодействую­щих с Gj-белками — М₂-ХР (тормозное влияние на сер­дце ПСНС).

При стимуляции β₁-АР повышается активность АЦ и увеличивается уровень цАМФ в КМЦ —ак­тивируется ПК, фосфорилирующая кальциевые каналы мембран КМЦ, через которые Са²⁺ поступают в клетку, что приводит к повышению автоматизма синусного узла и увеличению ЧСС. Противополож­ные эффекты при стимуляции М₂-ХР КМЦ (уменьшение автоматизма СА узла и ЧСС).

С ФЛ-С взаимодействуют Gq-белки (активируют этот фермент). Рецептор, сопряженный с Gq-белками, являются α1-АР ГМК сосудов. При стимуляции повышается активность ФЛ-С, которая гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат мембран с образованием инозитол-1,4,5-трифосфата, который взаимодействует с Са²⁺-каналами СПР клетки и вызывает высвобождение Са²⁺ в цитоплазму. В цитоплазме увеличивается скорость образования комплекса Са²⁺-кальмодулин, который активирует киназу легких цепей миозина (фермент фосфорилирует легкие цепи миозина). В результате облегчается взаимодействие актина с миозином и происходит сокращение гладких мышц сосудов.

4) Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК, являются внутриклеточными. Эти рецепторы - растворимые цитозольные или ядерные белки. Лиганды - липофильные вещества: стероидные гормоны, витамины А и D. В результате взаимодействия изменяется (увеличивается или умень­шается) синтез функциональных белков.

Б. Связывание вещества с рецептором. Понятие об аффинитете

Образова­ние комплекса «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связе:

Ковалентные связи — самый прочный вид. образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. чаще всего обеспечивают необратимое связывание веществ (связывание феноксибензамина с а-АР).

Ионные связи - менее прочные - возникают между группировками, не­сущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие).

Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по ха­рактеру ионным связям. В электронейтральных молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окру­жении ионов, происходит образование индуцированных диполей. Ионные и дипольные связи характерны для взаимодействия лекарственных веществ с ре­цепторами.

Водородные связи. Атом водорода способен связывать ато­мы кислорода, азота, серы, галогенов. Это слабые связи, для их обра­зования необходимо, чтобы молекулы находились друг от друга на расстоянии не более 0,3 нм.

Ван-дер-ваальсовы связи— самые слабые, образуются между двумя любыми атомами, на расстоянии не более 0,2 нм.

Гидрофобные связи - при взаимодействии неполярных мо­лекул в водной среде.

Аффинитет - способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор». Используется для характеристики прочности связывания (т.е. продол­жительности существования комплекса «вещество—рецептор»).

Количественной мерой аффинитета (прочности связывания вещества с рецептором) является кон­станта диссоциации (K_d).Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой полови­на рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается в молях/л (М). Чем меньше K_d, тем выше аффинитет.