Алкалоиды, производные морфинана (фенантренизохинолина), и их полусинтетические аналоги

Алкалоиды морфин, кодеин и их полусинтетический аналог — этилморфин являются наркотическими анальгетиками (опиатами). Они сходны по химической структуре (здесь и далее сплошной и пунктирной линией в формулах показано различное положение заместителей у пространственных изомеров). Их общая формула:

где R= -H, -CH₃, -C₂H₅

Эти алкалоиды представляют собой N-метилпроизводные морфинана. Кроме ядра морфинана они имеют фурановый цикл. В молекуле морфина содержится две гидроксильные группы, одна из которых имеет фенольный характер (в ароматическом ядре), а другая — спиртовой. Кодеин представляет собой монометиловый эфир морфина, а этилморфин — моноэтиловый эфир.

Содержание кодеина в опии невелико (0,2–2%), поэтому его получают методом метилирования морфина. При использовании в качестве реагентов метилгалогенидов или диметилсульфата образуется смесь различных метилпроизводных, в том числе четвертичных аммониевых соединений, последующее разделение которых очень сложно.

В.М.Родионовым и Д.А.Шапошниковым предложен в качестве метилирующего агента для полусинтеза кодеина n-толуолсульфонат триметилфениламмония, который дает выход более 90% и практически исключает образование четвертичных аммониевых соединений.

n-Толуолсульфонат триметилфениламмония получают по схеме

C₆H₅N(CH₃)₂ + CH₃C₆H₄SO₃CH₃ ¾¾® [C₆H₅N⁺(CH₃)₃]CH₃C₆H₄SO₃^–

диметиланилин метил-n-толуолсульфонат

Затем метилируют морфин:

C₁₇H₁₈O₂NOH + [C₆H₅N⁺(CH₃)₃]CH₃C₆H₄SO₃^– + C₂H₅ONa ¾¾®

морфин

¾¾® C₁₇H₁₈O₂NOCH₃ + CH₃C₆H₄SO₃Na + C₂H₅OH + C₆H₅N(CH₃)₂

кодеин n-толуолсульфонат диметиланилин

натрия

Полусинтетический аналог морфина, обладающий анальгезирующим и противокашлевым действием, этилморфин получают, подобно кодеину, из морфина, действуя на него этилирующими агентами (диэтилсульфатом или этилбромидом).

Налтрексон — полусинтетический аналог алкалоидов, производных морфинана отличается наличием в молекуле метилциклопропильного радикала. Такое изменение химической структуры обусловило его действие как «антагониста» морфина.

Синтез налтрексона осуществляют из опийного алкалоида тебаина. При действии на него пероксидом водорода происходит дигидроксилирование диеновой группы с образованием ендиола. Путем кислотного гидролиза полукетольную группу в ендиоле превращают в кетонную и одновременно гидролизуют метоксильную группу. Гидрированием двойной связи в енкетоле получают оксиморфон. Действием бромциана удаляют метильную группу и проводят N-алкилирование галогеналкилом:

Морфин, налтрексон и этилморфин применяют в виде гидрохлоридов, а кодеин — в виде основания и фосфата (табл. 63.2). Образование солей обусловлено наличием третичного атома азота, придающего основные свойства алкалоидам и их аналогам.

63.2. Алкалоиды, производные морфинана,

и их полусинтетические аналоги

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Morphine Hydrochloride— морфина гидрохлорид		Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, слегка желтеющий при хранении. Удельное вращение от –111 до –116° (2%-ный водный раствор)
Codeine— кодеин		Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 154–157 °C. Удельное вращение от –139 до –143° (1%-ный раствор в этаноле)
Codeine Phosphate— кодеина фосфат		Белый кристаллический порошок без запаха
Ethylmorphine Hydrochloride— этилморфина гидрохлорид		Белый кристаллический порошок без запаха
Naltrexone Hydrochloride— налтрексона гидрохлорид	N-циклометилпропил-14-оксинордигидроморфинона гидрохлорид	Белый кристаллический порошок без запаха. Удельное вращение от –187 до ‑197° (водный раствор)

По физическим свойствам производные морфинана представляют собой белые кристаллические вещества без запаха. Кодеин и его фосфат на воздухе постепенно выветриваются, теряя кристаллизационную воду. Они могут существовать в виде оптических изомеров и рацематов. В качестве одной из характеристик морфина гидрохлорида ФС рекомендует устанавливать удельное вращение растворов (см. табл. 63.2).

За исключением кодеина (медленно и мало растворимого в воде), производные морфинана легко растворимы или растворимы в воде, налтрексон растворим в воде, морфина гидрохлорид медленно растворим. В этаноле и хлороформе легко растворимо только основание кодеина. Остальные трудно или мало растворимы в этаноле, очень мало или практически нерастворимы в эфире и хлороформе (этилморфина гидрохлорид мало растворим в хлороформе).

Для установления подлинности кодеина и налтрексона используют ИК-спектры в области 4000-400 см^–1 (ФС).

Морфин и его производные имеют в УФ-области спектр поглощения, характерный для всех веществ данной группы. Поэтому спектрофотометрию широко используют для идентификации и количественного определения в максимумах поглощения морфина гидрохлорида (растворитель вода или 0,1 М раствор хлороводородной кислоты — при 285 нм, растворитель 0,1 М раствор гидроксида натрия — при 297 нм), кодеина (растворитель этанол — при 284 нм или 0,01 М раствор хлороводородной кислоты при 285 нм), кодеина фосфата (растворитель этанол — при 284 нм и вода при 285 нм), этилморфина (растворитель вода — при 285 нм и этанол — при 284 нм). УФ-спектр налтрексона гидрохлорида сравнивают со стандартным образцом, максимум поглощения находится при 280 нм.

Испытания производных морфина основаны на использовании их восстановительных и кислотно-основных свойств, обусловленных наличием в молекулах третичного атома азота, фенольного гидроксила (морфин), метокси- (кодеин), этокси- (этилморфин) групп, а также связанных с органическим основанием кислот (хлороводородной и фосфорной).

Большинство описанных цветных реакций основаны на восстановительных свойствах морфина и кодеина, которые обусловлены наличием частично гидрированных циклов фенантренизохинолинового ядра. У морфина восстановительные свойства выражены в большей степени ввиду присутствия фенольного гидроксила в молекуле, сочетающегося с аллильной системой.

Для идентификации производных морфинана используют реакцию образования апоморфина, происходящую в результате воздействия на морфин, кодеин, этилморфин концентрированных серной или хлороводородной кислот:

Смесь концентрированных азотной и серной кислот окисляет морфин до апоморфина, который затем под действием азотной кислоты приобретает интенсивное красное окрашивание. Кодеин образует апоморфин под действием концентрированной серной кислоты; от капли раствора хлорида железа (III) раствор приобретает синее окрашивание за счет фенольного гидроксила в молекуле апоморфина, а при последующем добавлении азотной кислоты появляется красное окрашивание, как и у морфина. Этилморфина гидрохлорид при нагревании с концентрированной серной кислотой в присутствии ионов железа (III) приобретает зеленое окрашивание, переходящее в фиолетово-синее, а затем от добавления капли азотной кислоты — в красное.

Морфин в отличие от кодеина дает положительную реакцию на фенольный гидроксил [синее окрашивание при взаимодействии с раствором хлорида железа (III)]. Морфина гидрохлорид с раствором пероксида водорода в присутствии аммиака и 1 капли сульфата меди приобретает постепенно исчезающее красное окрашивание. Кодеин и его фосфат с раствором селенистой кислоты в серной кислоте приобретают зеленое окрашивание, переходящее в синее, а затем в темное желто-зеленое.

Восстановительные свойства морфина гидрохлорида проявляются при взаимодействии с раствором иодата калия. После добавления разведенной серной кислоты и хлороформа, слой последнего приобретает розово-фиолетовый цвет за счет образовавшегося иода.

При растирании в фарфоровой чашке равных количеств производного морфинана и арсената калия в присутствии нескольких капель концентрированной серной кислоты после осторожного нагревания в присутствии морфина появляется темно-зеленое окрашивание, а кодеина и этилморфина — синее. Папаверин в этих условиях приобретает винно-красную окраску. Если растереть небольшое количество морфина или кодеина с сахарозой и осторожно нагреть в присутствии концентрированной серной кислоты, то появляется красное окрашивание.

Используют для идентификации также специальные реактивы на алкалоиды. Производные морфинана, дают положительную реакцию с реактивом Марки (раствор формальдегида в концентрированной серной кислоте). Наблюдается пурпурное окрашивание, переходящее в сине-фиолетовое. Однако механизм этой реакции различен. В случае морфина, содержащего в молекуле свободный фенольный гидроксил, возникает вначале пурпурное окрашивание (продукт окисления серной кислотой), которое быстро переходит в сине-фиолетовое, поскольку образуется ауриновый краситель. В случае кодеина и этилморфина вначале происходит гидролиз метоксильной (этоксильной) группы, а затем реакция образования ауринового красителя (фиолетовое окрашивание).

Под действием концентрированной азотной кислоты морфин приобретает оранжевое окрашивание, переходящее в желтое. Кодеин и этилморфина гидрохлорид в этих условиях окрашиваются в неизменяющийся оранжевый цвет. Характерную реакцию морфин дает с раствором молибдата аммония в концентрированной серной кислоте (фиолетовое окрашивание, переходящее в синее, а затем в зеленое).

Идентифицировать рассматриваемую группу алкалоидов и их синтетических аналогов можно и на основе использования осадительных (общеалкалоидных) реактивов.

Общим испытанием на соли алкалоидов и их аналогов является реакция осаждения оснований из растворов при прибавлении аммиака (морфина гидрохлорид) или раствора гидроксида натрия (кодеина фосфат). Выделенные основания имеют характерную температуру плавления. Основание морфина от других лекарственных веществ этой группы отличается тем, что растворяется в избытке гидроксида натрия ввиду наличия в молекуле фенольного гидроксила. Эта особенность химической структуры морфина позволила разработать для него и ряд других отличительных реакций. Так, при взаимодействии с диазосоединениями он образует азокрасители, например, с диазотированной сульфаниловой кислотой:

Этилморфина гидрохлорид в отличие от морфина и кодеина дает реакцию образования иодоформа после гидролиза этоксильной группы и взаимодействия образовавшегося этанола с иодом в щелочной среде:

R–OC₂H₅ + NaOH ¾® R–ONa + C₂H₅OH

C₂H₅OH + 4I₂ + 6NaOH ¾® CHI₃¯ + 5NaI + HCOONa + 5H₂O

При нагревании до кипения нескольких крупинок этилморфина гидрохлорида и кристаллов иода в 5 каплях 10%-ного раствора гидроксида натрия появляется характерный запах иодоформа.

Для установления подлинности ФС рекомендуют выполнять реакции на анионы соответствующих кислот. Хлорид-ион в гидрохлоридах морфина и этилморфина открывают реакцией с раствором нитрата серебра. Фосфат-ион в кодеина фосфате обнаруживают с помощью того же реактива по выделению желтого осадка фосфата серебра:

H₃PO₄ + 3AgNO₃ ¾® Ag₃PO₄¯ + 3HNO₃

Используют также капельную реакцию на фосфаты, связанные с органическим основанием (кодеина фосфат). Если к капле его раствора, нанесенного на фильтровальную бумагу, прибавить по одной капле раствора молибдата аммония, бензидина и насыщенного раствора ацетата натрия, то пятно приобретает синее окрашивание.

При проведении испытаний на чистоту устанавливают допустимое содержание примесей других опийных алкалоидов, используя для этого различные методы. В морфина гидрохлориде примесь посторонних алкалоидов (оснований) определяют в хлороформном извлечении методом нейтрализации и методом ТСХ на пластинках Силуфол или Сорбфил, сравнивая с ГСО морфина и кодеина (не более 0,6%). В этилморфина гидрохлориде определяют примесь морфина и других алкалоидов (наркотин, тебаин, нарцеин) с помощью цветных реакций.

Количественное определение (ФС) морфина гидрохлорида, этилморфина гидрохлорида и кодеина фосфата выполняют методом неводного титрования. Гидрохлориды (морфин и этилморфин) титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде безводной уксусной кислоты после добавления ацетата ртути (II) и индикатора кристаллического фиолетового:

Кодеина фосфат титруют в среде безводной уксусной кислоты 0,1 М раствором хлорной кислоты:

Определять соли алкалоидов и их аналогов можно также методом нейтрализации 0,1 М раствором гидроксида натрия в водно-спиртовой среде (индикатор фенолфталеин) с добавлением хлороформа для извлечения выделяющегося основания. Известны также способы обратного аргентометрического определения морфина гидрохлорида (по хлорид-иону).

Кодеин представляет собой сильное основание (по сравнению с другими алкалоидами). Константа диссоциации водных растворов кодеина равна 9×10^–7. Это дает возможность титровать его в водно-спиртовом растворе 0,1 М раствором хлороводородной кислоты до образования гидрохлорида (индикатор метиловый красный):

C₁₇H₁₇ON(OH)OCH₃ + HCl ¾® C₁₇H₁₇ON(OH)OCH₃ × HCl

Для количественного определения налтрексона гидрохлорида фармакопея США рекомендует метод ВЭЖХ с использованием стандартного образца налтрексона. Подвижной фазой служит система растворителей: 1-октансульфонат натрия-ацетат натрия-триэтаноламин-метанол-ледяная уксусная кислота (до рН 6,5). Детектируют при длине волны 280 нм.

Морфина гидрохлорид и этилморфина гидрохлорид хранят по списку А, а кодеин и кодеина фосфат — по списку Б. Они относятся к числу наркотических средств, поэтому их следует хранить и отпускать в строгом соответствии с существующими правилами (РД-64-008-87).

Во избежание окисления все указанные лекарственные вещества необходимо хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в защищенном от света месте. Это тем более необходимо в связи с тем, что все они (за исключением налтрексона) способны терять кристаллизационную воду.

Морфина гидрохлорид назначают внутрь по 0,01–0,02 г или подкожно по 1 мл 1%-ного раствора как болеутоляющее средство при травмах и других заболеваниях, сопровождающихся болевыми ощущениями. Применение морфина вызывает эйфорию, что может привести к болезненному пристрастию и хроническому отравлению — «морфинизму». Кодеин в виде основания и фосфата применяют внутрь по 0,01–0,02 г как средство, успокаивающее кашель. Следует учитывать, что нередки случаи «кодеинизма» от злоупотребления кодеином. Этилморфина гидрохлорид сходен по действию с кодеином. Его назначают внутрь в тех же дозах, что и кодеин.

Налтрексона гидрохлорид, отличающийся по химической структуре от морфина наличием циклопропильной группы, является «чистым» антагонистом опиатных рецепторов. Его назначают для терапии пристрастия к опиатам в виде таблеток и капсул в дозе 0,025-0,05 г 1-2 раза в день.

Производные апорфина

Из производных апорфина в медицинской практике применяют апоморфина гидрохлорид и глауцина гидрохлорид. Алкалоид глауцин выделяют из травы мачка желтого — (Glaucium flavum Grantz) семейства маковых — Papaveraceae.

Апоморфин (3,4-диоксиапорфин) — полусинтетическое вещество. Его получают, нагревая морфин с концентрированной хлороводородной кислотой в автоклаве при 140–150° C. Происходит расщепление фуранового цикла, образование производного дезоксиморфина и потеря молекулы воды, а затем превращение морфинового цикла в апорфиновый:

Гидрохлориды апоморфина и глауцина — кристаллические вещества (табл.63.3). Изменение окраски кристаллов под действием света или кислорода воздуха обусловлено процессом окисления. Более активно окисляется апоморфин.

Апоморфина гидрохлорид трудно растворим в воде, а глауцина гидрохлорид — медленно растворим в ней с образованием слегка мутных растворов. В этаноле апоморфина гидрохлорид трудно растворим, глауцина гидрохлорид умеренно растворим. Оба практически нерастворимы в эфире. В хлороформе апоморфина гидрохлорид практически нерастворим, а глауцина гидрохлорид — растворим.

63.3. Свойства производных апорфина

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Apomorphine Hydrochloride— апоморфина гидрохлорид		Белый, слегка сероватый или желтоватый кристаллический порошок без запаха. На воздухе и на свету зеленеет. Удельное вращение от –46 до –52° (1,5%-ный раствор в 0,02 М растворе хлороводородной кислоты)
Glaucine Hydrochloride— глауцина гидрохлорид		Мелкокристаллический порошок белого или светло -кремового цвета с сероватым или розоватым оттенком. Медленно изменяется под воздействием света с усилением окраски. Гигроскопичен

Установление подлинности основано на использовании реакций окисления и осаждения, обусловленных химическими свойствами производных апорфина. В качестве окислителя используют, например, азотную кислоту, от одной капли которой кристаллы апоморфина гидрохлорида окрашиваются в кроваво-красный цвет. При действии 0,1 М раствором иода в присутствии эфира и 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия водный слой раствора апоморфина гидрохлорида приобретает зеленое окрашивание, а эфирный — красно-фиолетовое.

Апоморфин дает положительную реакцию Витали-Морена (см. производные тропана). Его (0,02 мг) можно обнаружить в присутствии морфина (10 мг), если смесь обработать раствором аммиака в присутствии хлороформа. Хлороформный слой окрашивается в фиолетовый цвет.

При действии раствором формальдегида в концентрированной серной кислоте на кристаллы глауцина гидрохлорида появляется интенсивное зеленое окрашивание, которое последовательно переходит в сине-зеленое, сиреневое, а затем в вишневое.

Для подтверждения подлинности глауцина гидрохлорида выполняют реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами. При растворении 0,002 г лекарственного препарата на часовом стекле в 3 каплях воды и добавлении 2 капель реактива Драгендорфа образуется оранжево-красный осадок. Водный раствор глауцина гидрохлорида образует с реактивом Майера белый осадок. Выделенное из раствора основание глауцина должно иметь температуру плавления 115–119 °C. Оба лекарственных вещества дают положительные реакции на хлориды.

При испытании на чистоту в апоморфина гидрохлориде обнаруживают примесь продуктов окисления (извлекаются эфиром) и примесь источника получения — морфина (по положительной реакции с реактивом Майера).

Для испытания подлинности и количественного определения используют метод УФ-спектрофотометрии. Апоморфина гидрохлорид идентифицируют по максимуму поглощения при 275 нм (растворитель 0,1 М раствор хлороводородной кислоты), а количественно определяют при длине волны 272 нм (растворитель вода или 0,01 М раствор хлороводородной кислоты). Глауцина гидрохлорид определяют при 300 нм (растворитель вода). Фотометрическое определение глауцина выполняют, используя реакции с фосфорномолибденовой и азотной кислотами, а также с реактивом Марки.

Количественно определяют апоморфина гидрохлорид и глауцина гидрохлорид методом неводного титрования (индикатор кристаллический фиолетовый), используя растворитель ледяную уксусную кислоту и титрант 0,1 М раствор хлорной кислоты. Поскольку они оба представляют собой гидрохлориды, титрование выполняют в присутствии ацетата ртути (II). Титровать можно и без добавления ацетата ртути (II), но в таком случае в качестве растворителя используют смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:10).

Количественное определение глауцина гидрохлорида может быть выполнено косвенным комплексонометрическим методом, основанном на осаждении глауцина раствором иодида кадмия в иодиде калия (реактив Марме). Избыток реактива оттитровывают раствором трилона Б с использованием индикатора кислотного хром темно-синего. Относительная погрешность определения около 1,5%.

Хранят апоморфина гидрохлорид по списку А, а глауцина гидрохлорид по списку Б в сухом, защищенном от света месте. Учитывая способность апоморфина легко окисляться, его необходимо хранить в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла и использовать только свежеприготовленные растворы.

Применяют апоморфина гидрохлорид по 0,2–0,5 мл 1%-ного раствора подкожно как отхаркивающее и рвотное средство, а глауцина гидрохлорид — в качестве противокашлевого средства в виде таблеток по 0,05 г.