Производные амида хлорбензолсульфоновой кислоты

По химической структуре с производными бензотиадиазина (I) сходны ряд лекарственных веществ, в молекулах которых содержатся производные амида o-хлорбензолсульфоновой кислоты, имеющие общую формулу (II):

Они проявляют активное диуретическое и антигипертензивное действие. Подобно бензотиадиазинам (табл. 65.2) эти вещества содержат в бензольном ядре расположенные в орто-положении друг к другу феноксигруппу или атом хлора (R₁) и сульфамидную группу, которые обусловливают их фармакологическое действие. Сходство в химической структуре определяет общность физических и химических свойств и соответственно способов испытаний.

Наиболее широко применяют из этой группы фуросемид и буметанид (буфенокс) (табл. 65.3).

Фуросемид синтезируют из толуола по схеме:

65.3. Свойства производных хлорбензолсульфоновой кислоты

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Furosemide— фуросемид	5-сульфамоил-N-(2-фурилметил)-4-хлорантраниловая кислота	От белого до белого с кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 204–209°C
Bumetanide— буметанид (Буфенокс)	3-бутиламино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота	Белый аморфный или мелкоигольчатый порошок. Т. пл. 232°C (с разложением)

Фуросемид и буметанид — белые аморфные или кристаллические вещества (табл. 65.3). Они практически нерастворимы в воде, легко растворимы в 0,1 М растворе гидроксида натрия, мало (фуросемид) или умеренно (буметанид) растворимы в этаноле, мало растворимы в эфире. Буметанид очень мало растворим в хлороформе, умеренно растворим в ацетоне.

Подлинность фуросемида и буметанида можно установить по ИК-спектрам путем сравнения со стандартным образцом или со спектром сравнения. УФ-спектр 0,0005%-ного раствора фуросемида в 0,01 М растворе гидроксида натрия в области 220-290 нм имеет два максимума поглощения — при 228 и 271 нм и один минимум — при 249 нм, а 0,005%-ный раствор фуросемида в области 290-390 нм в том же растворителе — один максимум при 333 нм и минимум — при 295 нм. УФ-спектр 0,002%-ного раствора буметанида в смеси этанола и 0,1 М раствора хлороводородной кислоты (1:1) в области 250-400 нм должен иметь максимумы поглощения при 267 и 343 нм.

Наличие атома серы в фуросемиде устанавливают путем минерализации и окисления до сульфат-иона, который обнаруживают в фильтрате, осаждая раствором солей бария.

Используют также цветные реакции. Раствор фуросемида в этаноле после добавления n-диметиламинобензальдегида приобретает зеленое окрашивание, переходящее в темно-красное. Если раствор фуросемида в метаноле подвергнуть гидролизу при нагревании в кислой среде, то получившийся первичный ароматический амин образует в щелочной среде после добавления нитрита натрия и N-(1-нафтил)этилендиамина азокраситель красно-фиолетового цвета (см. гидрохлоротиазид). Буметанид идентифицируют по фиолетовой флуоресценции 0,3%-ного раствора в этаноле и по коричнево-красному окрашиванию, появляющемуся при нагревании на кипящей водяной бане с концентрированной азотной кислотой.

Фармакопея США рекомендует для испытания подлинности буметанида метод ТСХ, основанный на сравнительной оценке хроматограмм с испытуемым и стандартным образцами в системе растворителей хлороформ-циклогексан-ледяная уксусная кислота-метанол (80:10:10:2,5). ФС рекомендует этот метод для определения посторонних органических примесей на пластинках Силуфол УФ-254 путем сравнения со свидетелем в системе н-бутанол-раствор аммиака. Детектируют в УФ-свете при 254 нм.

При испытании на чистоту в фуросемиде устанавливают наличие примеси первичных ароматических аминов (промежуточные продукты синтеза). Испытание основано образовании азокрасителя с N-(1-нафтил)этилендиамина гидрохлоридом в среде диметилформамида. Оптическая плотность не должна быть выше 0,15 (при длине волны 530 нм). МФ рекомендует эти методики для определения содержания примеси 4-хлор-5-сульфамоилантраниловой кислоты.

Количественное определение фуросемида основано на кислотно-основном титровании в среде диметилформамида. Поскольку он проявляет в этих условиях кислотные свойства, титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор бромтимоловый синий). Фуросемид титруется как одноосновная кислота:

МФ при определении с помощью указанной методики требует выполнения контрольного опыта (без испытуемого вещества).

Буметанид титруют также, используя кислотные свойства его раствора в смеси ацетона с водой (20:10). Титрантом служит 0,1 М раствор гидроксида натрия (индикатор бромтимоловый синий). Определение может быть выполнено с использованием в качестве растворителя этанола и индикатора фенолового красного.

Хранят фуросемид и буметанид по списку Б, в сухом, защищенном от света месте, в плотно укупоренной таре.

Фуросемид и буметанид являются активными диуретическими (салуретическими) и гипотензивными средствами. Их применяют при застойных явлениях, обусловленных сердечной недостаточностью и при различных, в том числе тяжелых формах гипертензии. Буметанид эффективен в меньших дозах. Выпускают фуросемид в таблетках по 0,04 г и в виде 1%-ных растворов для инъекций по 2 мл, буметанид — в таблетках по 0,001 г и в виде 0,025%-ных растворов в ампулах по 2 мл.

ГЛАВА 66.