Синтетические производные пиперидина и циклогексана

Решение проблемы получения синтетических аналогов морфина, не вызывающих побочных эффектов, в частности пристрастия, осуществлялось среди различных групп органических соединений, в том числе производных пиперидина и циклогексана.

В результате проведения широких химических и фармакологических исследований было установлено, что ряд синтезированных соединений обладает анальгетической активностью, у других она отсутствовала. Весьма перспективными оказались производные пиперидина с общей формулой (II). Идея создания эффективных анальгезирующих средств в этой группе родилась в результате исследования химического строения фенантренизохинолиновой структуры морфина и других алкалоидов, содержащихся в опии. Общая формула анальгезирующих средств, производных пиперидина (II) может быть рассмотрена как синтетический аналог фенил-N-метилпиперидиновой части молекулы морфина. Это особенно наглядно, если несколько видоизменить написание формулы морфина (I):

Высокоактивным (но не лишенным всех отрицательных эффектов морфина) среди производных (II) оказался тримепиридина гидрохлорид (промедол). Очень близок к нему по химической структуре и действию фентанил, а также трамадол, отличающиеся наличием в молекуле ядра циклогексана вместо пиперидина. Лоперамида гидрохлорид, являющийся производным пиперидина (близким по структуре к тримепиридину), и тригексифенидила гидрохлорид, содержащий в молекуле пиперидиновый цикл и циклогексановое ядро, анальгезирующего действия не проявляют. Лоперамида гидрохлорид — активное антидиарейное средство.

Указанные лекарственные вещества являются производными 4-оксипиперидина (пиперидола) (III), 4-аминопиперидина (IV) и циклогексанола (V). Производные фенилциклогексилпропанола-1 (VI) оказались эффективными средствами для лечения паркинсонизма.

Синтез аналогов морфина в ряду производных пиперидола был осуществлен И.Н.Назаровым с сотр. Тримепиридина гидрохлорид получают из метилвинилаллилкетона по схеме

Фентанил синтезируют восстановлением имина, получаемого конденсацией анилина с N-фенилэтил-g-пиперидоном и последующим действием на него пропионовым ангидридом.

Источником получения тригексифенидила гидрохлорида служит пиперидин, который конденсируют с формальдегидом и ацетофеноном. Затем на полученный b-пиперидинопропиофенон действуют литийциклогексаном (в присутствии хлороводородной кислоты):

63.4. Синтетические производные пиперидина и циклогексана

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Trimeperidine Hydrochloride— тримепиридина гидрохлорид (Промедол)	1,2,5-триметил-4-пропионилокси- 4-фенилпиперидина гидрохлорид	Белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом
Phentanyl— фентанил	1-(2-фенилэтил)-4-[(N-пропионил)-фениламино]пиперидин	Белый кристаллический порошок. Т. пл. 82-86 °C
Loperamide Hydrochloride— лоперамида гидрохлорид (Имодиум)	4-(4-хлорфенил)-4-окси-N,N-диметил-a,a-дифенил-1-пиперидин-бутанамида гидрохлорид	Белый или желтоватый порошок. Т. пл. 225 °C (с разложением).
Trihexyphenidil Hydrochloride— тригексифенидила гидрохлорид (Циклодол)	1-фенил-1-циклогексил-3-(N-пиперидино)-пропанола-1 гидрохлорид	Белый мелкокристаллический порошок без запаха. Т. пл. 249,5 °C (с разложением).
Tramadol Hydrochloride— трамадола гидрохлорид (Трамал)	(±)-транс-2-[(диметиламино)метил]-1-(м-метоксифенил)циклогексанола гидрохлорид	Белый или белый со слабым желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха. Т. пл. 180-183 °C

Рассматриваемые лекарственные вещества представляют собой белые или с желтоватым оттенком кристаллические порошки (табл. 63.4). Тримепиридина гидрохлорид и трамадола гилрохлорид легко растворимы в воде. Лоперамида гидрохлорид и тригексифенидила гидрохлорид мало растворимы, а фентанил практически нерастворим в воде. В метаноле, этаноле, хлороформе все они растворимы или легко растворимы. Тримепиридина гидрохлорид и тригексифенидила гидрохлорид практически нерастворимы в эфире.

Подлинность производных пиперидина и циклогексана устанавливают методами ИК- и УФ-спектрофотометрии. ИК-спектры снимают после прессования в таблетках с бромидом калия в области 4000-400 см^–1 и сравнивают со спектрами, приложенными к ФС или со спектром стандартного образца, снятым в тех же условиях.

Водный раствор тримепиридина гидрохлорида характеризуется в области 250-280 нм наличием максимума светопоглощения при 255 нм, а раствор в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты — трех максимумов при 251, 257 и 262 нм. Очень сходен с ним УФ-спектр фентанила в 0,03%-ном растворе лимонной кислоты — он должен иметь два максимума поглощения при 251 и 257 нм, перегиб при 262 нм. Водный раствор трамадола имеет максимум поглощения при 272 нм и плечо в области от 276 до 279 нм. Раствор тригексифенидила гидрохлорида в этаноле характеризуется наличием максимума поглощения при 257 нм, а в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты в области 240-280 нм имеет максимумы поглощения при 251, 257, 263 нм и минимумы поглощения при 253 и 261 нм. УФ-спектр лоперамида гидрохлорида в области 250-300 нм должен быть идентичным стандартному образцу. Раствор лоперамида гидрохлорида в смеси изопропанола и хлороводородной кислоты имеет максимумы поглощения при длинах волн 253, 259, 265 и 273 нм.

Для испытания подлинности используются также цветные и осадительные реакции, основанные на наличии в молекулах третичного атома азота, хлороводородной кислоты, связанной с органическим основанием и восстановительных свойств. Гидрохлориды органических оснований должны давать положительную реакцию на хлорид-ионы. Тримепиридина гидрохлорид и другие соли органических оснований могут быть идентифицированы с помощью осадительных (общеалкалоидных) реактивов. Тримепиридина гидрохлорид и тригексифенидила гидрохлорид в водных растворах под действием насыщенного раствора пикриновой кислоты образуют желтые осадки пикратов, с реактивом Майера — белые осадки, а с реактивом Фреде — розово-красные (при нагревании).

Для установления подлинности тримепиридина гидрохлорида используют цветную реакцию с раствором формальдегида в концентрированной серной кислоте. При осторожном добавлении этого реактива к раствору лекарственного вещества в хлороформе на границе слоев жидкостей появляется кольцо красного цвета. Если вместо раствора формальдегида взять 2%-ный раствор гексаметилентетрамина, то он приобретает красное окрашивание. Появление окраски обусловлено окислительной конденсацией:

При добавлении к нескольким крупинкам тримепиридина гидрохлорида 3–4 капель 1%-ного раствора кобальтинитрита натрия в концентрированной серной кислоте появляется вишневое окрашивание. Если в тех же условиях использовать раствор ванадата аммония в концентрированной серной кислоте, то появляется зеленое окрашивание.

Из раствора тригексифенидила гидрохлорида действием гидроксида натрия выделяют основание, извлекают его эфиром, который потом отгоняют. Затем устанавливают температуру плавления основания (114–116 °C). Из водного раствора тригексифенидила гидрохлорида после прибавления 2%-ного раствора рейнеката аммония выпадает светло-розовый осадок рейнеката тригексифенидила.

Фентанил дает цветную реакцию с 1%-ным раствором лимонной кислоты в уксусном ангидриде; при нагревании на водяной бане смесь приобретает красно-фиолетовое окрашивание (наличие третичного атома азота). Хлороформное извлечение из фентанила при pH 5 (в присутствии метилового оранжевого) после добавления 5 мл 1 М раствора хлороводородной кислоты дает красноватое окрашивание. Установлено, что в интервале pH 1,5-7,0 фентанил образует ионный ассоциат фентанил-метиловый оранжевый, экстрагируемый хлороформом. На этой основе разработана методика экстракционно-фотометрического определения фентанила в 0,005%-ном растворе.

Трамадол при растворении в концентрированной серной кислоте приобретает ярко-желтое окрашивание.

Для идентификации тригексифенидила гидрохлорида использован метод ГЖХ. Качественную оценку проводят по значениям относительных объемов удерживания и логарифмических индексов удерживания Ковача. В качестве стандартных образцов используют анестезин и эфедрина гидрохлорид.

Наличие посторонних примесей устанавливают методом ТСХ на пластинках Силуфол 20 и методом ВЭЖХ, а содержание остаточных растворителей определяют методом ГЖХ. В тримепиридина гидрохлориде допускается посторонних примесей не более 0,5%, устанавливаемых на пластинках «Сорбфил ПТСХ ВЭУФ» путем сравнения со свидетелем. В трамадоле методом ВЭЖХ устанавливают содержание примеси цис-изомера (не более 0,3%). Примесь b-пиперидина пропиофенона (промежуточный продукт синтеза) в тригексифенидила гидрохлориде определяют спектрофотометрическим методом при длине волны 247 нм (растворитель — смесь воды и хлороводородной кислоты); оптическая плотность 0,1%-ного раствора не должна превышать 0,5.

Количественное определение производных пиперидина и циклогексана выполняют методом неводного титрования. Тримепиридина и лоперамида гидрохлориды определяют подобно другим гидрохлоридам органических оснований, используя в качестве растворителя ледяную уксусную кислоту в присутствии ацетата ртути (II). Растворителем при определении фентанила служит уксусный ангидрид. Трамадол и тригексифенидила гидрохлорид определяют в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:2). Индикатором во всех случаях является кристаллический фиолетовый, титрантом — хлорная кислота (0,1 моль/л). Лоперамида гидрохлорид (по МФ) определяют с индикатором 1-нафтолбензеином. Количественное определение лоперамида гидрохлорида выполняют также в водной среде методом нейтрализации с потенциометрическим установлением конечной точки титрования. Обратным аргентометрическим и иодометрическим методом, основанным на осаждении полииодида, может быть определен тримепиридина гидрохлорид. Для его определения в лекарственных формах рекомендована спектрофотометрическая (255 нм) и унифицированная экстракционно-фотометрическая методика с использованием реактива метилового оранжевого (С.Н.Степанюк). Тригексифенидила гидрохлорид количественно определяют методом фотометрического титрования, используя в качестве титранта вольфрамат натрия в кислой среде.

Хранят тримепиридина гидрохлорид, тригексифенидила гидрохлорид и фентанил по списку А, по правилам (РД 64-008-87), установленным для наркотических анальгетиков. Лоперамида гидрохлорид и трамадол хранят по списку Б. Все указанные лекарственные вещества сохраняют в хорошо укупоренных банках, в сухом защищенном от света месте, при комнатной температуре. Работу с фентанилом следует проводить в изолированных помещениях под тягой, в резиновых перчатках. По окончании работы руки следует вымыть сначала подкисленной водой, затем водой.

Тримепиридина гидрохлорид применяют в качестве анальгезирующего (наркотического) средства как заменитель морфина внутрь по 0,025–0,05 г или подкожно по 1 мл 1–2%-ного раствора. Он хорошо переносим, но при длительном применении возможно привыкание (подобное морфинизму), поэтому отнесен к списку А. Фентанил оказывает сильное, но короткое анальгезирующее действие. Назначают его для снятия острых болей и для подготовки к наркозу. Вводят внутримышечно и внутривенно по 1-3 мл 0,005%-ного раствора фентанила цитрата. Трамадол дает сильный и быстрый анальгетический эффект (3-5 часов), не угнетает дыхательный центр, оказывает противокашлевое и седативное действие. Применяют в виде капсул по 0,05 г, суппозиториев по 0,1 г, а трамадола гидрохлорид — в виде растворов для инъекций по 1 мл (0,05 г) и 2 мл (0,1 г).

Лоперамида гидрохлорид, проявляющий антидиарейный эффект, применяют при острых и хронических поносах различного генеза в виде таблеток и капсул по 0,002 г или 0,002%-ного раствора для приема внутрь. Тригексифенидила гидрохлорид — холинолитическое средство. Его применяют для лечения паркинсонизма, болезни Паркинсона, спастических параличах в виде таблеток по 0,001 и 0,002 г.

ГЛАВА 64.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА

Общая характеристика

Пиримидин — составная часть структуры молекул синтетических и биологически активных природных лекарственных веществ (алкалоидов, витаминов). Он представляет собой шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота в положении 1 и 3.

Из синтетических соединений пиримидина в качестве лекарственных веществ наиболее широко применяют производные барбитуровой кислоты (пиримидин-2,4,6-трион). Среди них целый ряд эффективных снотворных, противоэпилептических и наркотических средств. Мало отличаются по химическому строению и фармакологическому действию от производных барбитуровой кислоты соединения, структурной основой которых является гексагидропиримидиндион (примидон). Из конденсированных систем в медицине применяют производные бензопиримидина (хиназолина), обладающие гипотензивным действием.

Частично гидрированным производным пиримидина является урацил (1,2,3,4-тетрагидропиримидиндион). Среди соединений урацила, используемых в качестве лекарственных веществ, 6-метилпроизводные, 5-фторпроизводные и N’-(2-фуранидил)-производные.

Соединения 5-фторурацила являются антиметаболитами пиримидина и проявляют противоопухолевую активность. Особо важное значение в комплексной терапии СПИДа приобрели созданные в последние годы нуклеозидные противовирусные препараты, производные дезокситимидина.