КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕПИНА И ДИАЗЕПИНА

Общая характеристика

Азепин — семичленный гетероцикл с одним атомом азота, диазепин — с двумя атомами азота, тиазепин включает атом азота и атом серы. Расположены в молекуле диазепина и тиазепина атомы азота и серы по отношению друг к другу, как правило, в положениях 1,4 или 1,5:

Азепин и диазепин являются структурной основой многих созданных в последние десятилетия лекарственных веществ.

Производные азепина, диазепина и тиазепина по химической структуре представляют собой конденсированные системы с одним или двумя бензольными циклами. По химической структуре и характеру фармакологического действия они могут быть разделены на несколько групп.

Первые нормотимические (противоэпилептические) средства были обнаружены среди производных дибензоазепина (I). Сходство в химической структуре и фармакологическом действии с антидепрессантами дибензоазепинового ряда имеют производные 10,11-дигидродибензоциклогептена (II). Высокоэффективные транквилизаторы найдены в ряду производных бензодиазепина (III).

Аналогичной фармакологической активностью обладают производные дибензодиазепина (IV), обладающие сильным нейролептическим и седативным действием и триазолобензодиазепина (V) — высокоэффективные транквилизаторы.

Присутствие в молекулах производных бензотиазепина атома серы вместо азота (в отличие от производных бензодиазепина) меняет характер фармакологического действия. Бензотиазепины (VI), созданные в 1977 г, представляют собой одну из групп антагонистов ионов кальция, а также гипотензивных и антиаритмических средств.

Производные дибензоазепина

Азепин способен образовывать конденсированные системы с ароматическими циклами:

Одним из представителей производных дибензоазепина является карбамазепин. Его синтез осуществляют из о-нитробензилхлорида. На полученный дибензоазепин действуют хлорангидридом карбаминовой кислоты:

По физическим свойствам карбамазепин представляет собой кристаллическое вещество практически нерастворимое в воде и эфире, умеренно растворимое в этаноле, легко растворимое в пропиленгликоле и хлороформе (табл. 71.1).

71.1. Свойства карбамазепина

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Carbamaze­pine— карбамазепин	5-карбамоил-5H-дибензо(b,f)азепин	Белый или желтовато-белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 183–193°C

Для установления подлинности карбамазепина используют ИК-спектр, снятый в вазелиновом масле в области 4000-400 см^–1, который должен полностью совпадать с положением и интенсивностью полос поглощения на рисунке спектра, прилагаемого к ФС. УФ-спектр раствора карбамазепина в этаноле в области 220-350 нм должен иметь максимумы поглощения при 238 и 285 нм и минимум поглощения при 257 нм.

Подлинность карбамазепина устанавливают также по цветной реакции с азотной кислотой; нагревание раствора на водяной бане приводит к появлению оранжево-красной окраски. Воздействие ультрафиолетового излучения (с длиной волны 365 нм) на кристаллы карбамазепина вызывает интенсивное синее свечение. Раствор карбамазепина в концентрированной серной кислоте после нагревания на водяной бане окрашивается в оранжево-красный цвет.

При испытании на чистоту устанавливают методом ТСХ наличие примеси иминодибензила. Испытание выполняют на пластинках Силуфол УФ-254, свидетель — СОВС примеси, проявитель — 0,5%-ный раствор дихромата калия.

Количественное содержание карбамазепина определяют методом УФ-спектрофотометрии в максимуме поглощения (285 нм), используя в качестве растворителя этанол. Расчеты ведут по предварительно установленному удельному показателю поглощения (490).

Хранят карбамазепин по списку Б, в плотно укупоренной таре, в сухом, защищенном от света месте.

Применяют как противосудорожное и противоэпилептическое средство внутрь в виде таблеток по 0,2 г.