Биосинтез пуриновых и пиримидиновых

Синтез начинается с образования 5-фосфорибозил-1 -амина из рибозо-5-фосфат (АТФ-АМФ) получается 5-фосфорибозил- 1-дифосфат (гпутамин-глутомат\Н4Р2О7) 5-фосфорибозиламин.

затем к аминогруппе присоединяется остаток глицина и далее ; последовательно протекают реакции ооразования пуринового ядра с использованием метешгаьной группы метенил-Н4фолата, еще одной амидной группы пгутамина, диоксида углерод , аминогруппы аспарагиновой кислоты, формнльного остатка формил-Н4-фолата. Результатом этой серии реакций является образование инозиновой кислоты (ИМФ).

Инозиновая кислота - это нуклеотид, пуриновая часть которого представлена гипоксантином: она встречается

в составе тРНК в качестве одного из минорных нуклеотидов. Кроме того, инозиновая кислота служит предшественником основных пуриновых нукпеотидов - АМФ и ГМФ, схема синтеза которых представлена . При действии специфических киназ эти нуклеозидмонофосфаты превращаются в нуюгеозиддифосфаты и нуклеозидтрифосфаты.Следуюшим образом а)инозиновая к-та ( аспартат/ ГТФ-ГДФ+ НЗРО4) аленилоянтарная к-та (-фумарат) адениловая к-та (АТФ-АДФ) АДФ-АТФ б) инозиновая к-та (НЮ/ НАД+-НАДН+Н+) ксантиловая к-та (Н2О/ глутомин -глутомат, АТФ-АМФ+Н4Р2О7 ) гуаниловая к-та (АТФ-АДФ) ГДФ (АТФ-АДФ ) ГТФ.

Пиримидиновое ядро пиримидиновых пуклеогидов образуется из диоксида углерода, амидной группы глутамина, аспарагиновой кислоты. В результате цепи реакций из этих веществ синтезируется уридинмонофосфорная кислота, которая в свою очередь служит предшественником других пиримидиновых нуклеотидов — цитидиловых и тимидиловых.

Биосинтез уридиловон кислоты. Первая реакция пути синтеза УМФ — это образование карбамоилфосфата при действии кар бамоилфосфатсинтетазы II (точнее, при действии карбамоилфосфатсинтетазного активного центра 1юлиф>нкцнон!ии>жмх> фермеша). Б зтой реакции ЫН2-1рушш кароамиилфисфт'а образуется за счет амидной lyyjuibj пгутамина:

СО2 + Глутамин + 2АТФ + Н2О-» H2N-CO-OPO3H2 + Глутамат + 2АДФ + НЗРО4

Напомним, что при синтезе мочевины в реакции, катализируемой карбамоилфосфатсинтетазой 1, используется аммиак, а не глутамин. Эти ферменты различаются также локализацией:

карбамоилфосфатсинтетаза 1 содержится в митохондриях, главным образом в печени, а карбамоилфосфатсинтетаза II—в цитозоле, практически во всех клетках организма.

Далее карбамоилфосфат в реакции с аспарагиновой кислотой образует карбамоиласпарагиновую кислоту, которая денатурируется с образованием пиримидинового цикла дигидрооротовой кислоты:

Первые три реакции—образование карбамоилфосфата, карбамоиласпартата и дигидрооротовой кислоты— катализируются одним белком, содержащим активные центры для катализа каждой из реакций, Карбамоилфосфат и карбамоиласпартат не освобождаются из фермент-субстратного комплекса; освобождающимся продуктом действия

этого белка является дигидрооротовая кислота, Следовательно, Карбамоилфосфат, образующийся при синтезе УМФ,

не может быть использован для синтеза мочевины.

Дигидрооротовая кислота при действии отдельного фермента (дегидрогеназы) превращается в оротовую кислоту. Две следующие реакции—образование оротидиловой кислоты и ее декарбоксилирование—катализируются также одним белком. Таким образом, шесть активных каталитических центров, необходимых для синтеза пиримидиновых нуклеотидов, кодируются только тремя структурными генами.

Биосинтез цитидиловых иуклеотндов. Из УМФ при действии специфических киназ образуются УДФ и УТФ: УМФ + АТФ -» УДФ + АДФ УДФ + АТФ -> УТФ + АДФ Путем аминирования УТФ образуется цнтидинтрифосфорная кислота, в этой

Более сложным путем из уридиловой кислоты (а также из цитидиловой кислоты) образуются тимидиловые нуклеотиды.

Синтез УМФ регулируется по механизму отрицательной обратной связи: УТФ является аллостерическим ингибитором первого фермента этой метаболической цепи — карбамоилфосфат-синтетазы II. Этот механизм предотвращает избыточный синтез не только УМФ, но и всех других пиримидиновых нуклеотидов, поскольку они образуются из УМФ.

Мочевая кислота.

Мочевая кислота конечный продукт обмена пуриновых основании За сутки у здорового взрослого человека с мочой выделяется около 0 7 г мочевой кислоты (в расчете на азот 0 08—0 2 т) Эта величина редко падает ниже 0 5— 06 г даже при отсутствии в пище пуринов но может возрастать до I г и более при употреблении диеты с высоким содержанием нуклеопротеидов Количество выделяемой с мочой мочевой кислоты зависит от ее содержания в крови и определяется соотношением процессов клубочковои фильтрации, ре абсорбции и секреции в канальцах возможно с участием специфичного переносчика Реабсорбции подвергается 90—95% мочевой кислоты присутствующей в ультрафильтрате Кортикостероиды повышают выведение мочевой кислоты с мочой и снижают ее концентрацию в

плазме крови. Повышенное выведение мочевой кислоты наблюдается при лейкемии, полицетемии, гепатитах,

подагре а также при лечении аспирином и кортикостероидами Причиной повышенного выведения мочевой, кислоты является ее гипернро дук цкя в организме вследствие усиленного распада тканевых структур или генетических нарушении отдельных ферментов синдром Леша Найхана и др Вследствие незначительной растворимости в воде

мочевая кислота и ее соли могут выпадать в осадок и образовывать камни в нижних отделах мочевых путей.

Аминопурины в частности аденин и гуанин, подвергаются дезаминированию под действием особых ферментов — пуриндезаминаз аденазы и гуаназы При дезаминировакии аденина образуется гипоксантин

Аденаза с несомненностью обнаружена только у низших форм, в организме же человека и большинства животных дезаминирование аде нина, по-видимому происходит еще тогда когда аденин входит в состав нуклеозидов или нуклеотидов

При дезаминировании гуанина (2 амино 6 оксипурина) под влиянием гуаназы образуется ксантин (2 6 диоксипурин)

Аммиак, отщепляющийся при дезаминировянни пуриновых оснований подвергается обычным

Дальнейшие превращения гипоксантина и ксантина связаны с действием фермента ксантиноксидазы окисляющей эти вещества с образованием конечного продукта пуриново] о обмена —мочевой кислоты или 268 триоксипурина У человека это окисление происходит» как полагают во всех тканях Гипоксантин сначала окисляется

в ксантин.

Ксантин в свою очередь окисляется далее в мочевую кислоту Как и при окислении гипоксантина, этот процесс происходит путем предварительного присоединения к ксантину воды с исследующим переносом водорода на кислород при участии фермента ксантиноксидазы

Наиболее известным примером нарушения обмена нуклеиновых кислот (пуриннуклеотидов) является подагра— заболевание знакомое человечеству с древнейших времен

Подагра. Подагру (греч pous — нога и agnos — тяжкий, жестокий) издавна связывали с определенными условиями питания и, в частности с преобладанием в диете мясной пищи Действительно избыточное потребление продуктов богатых пуриновыми нуклеотидами и доставляющих помимо этого аминокислоты из которых организм

синтезирует пуриновые и пиримидиновые основания, создает благоприятные условия для увеличенного накопления

нуклеиновых производных в организме

При подагре отмечается увеличение концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) Вместо нормальных 4 мг (в среднем) нередко содержится больше 6мг мочевой кислоты в 100 мл крови Если мочевая кислота

или ее биологические предшественники вводятся в организм, то количество мочевой кислоты в крови возрастает в

значительно большей степени у больных подагрой чем у нормальных людей Содержание мочевой кислоты в моче при подагре колеблется, оно может быть повышенным и нормальным Поэтому определение мочевой кислоты в моче мало дает для распознавания этого заболевания.