Физические и химические свойства

Сульфаниламиды представляют собой белые или белые с желтоватым оттенком кристаллические вещества без запаха. Исключением является салазопиридазин — оранжевого цвета (табл. 43.2).

43.2. Свойства сульфаниламидов

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Алифатические (R) производные
Sulfanilamide— сульфаниламид (Cтрептоцид)	n-аминобензолсульфамид	Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 164–167°C
Sulfacetamide Sodium— сульфацетамид натрия (Сульфацил-натрий)	n-аминобензолсульфонилацетамид-натрий моногидрат	Белый кристаллический порошок без запаха
Гетероциклические (R) производные
Sulfadimethoxine— сульфадиметоксин	6-(n-аминобензолсульфамидо)-2,4-диметоксипиримидин	Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 198–204°C
Sulfalene— сульфален	2-(n-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиразин	Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 174–177°C
Ароматические (R1) и гетероциклические (R) производные
Phtalylsulfathiazole— фталилсульфатиазол (Фталазол)	2-(n-фталиламинобензолсульфамидо)-тиазол	Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок
Salazodine— салазодин (Салазопиридазин)	5-(n-[N-(3-метоксипиридазинил-6)-сульфамидо]-фенилазо)-салициловая кислота	Порошок оранжевого цвета без запаха. Т. пл. 202–210°C (с разложением)

Сульфаниламиды мало растворимы или практически нерастворимы в воде и в таких органических растворителях, как этанол, эфир, хлороформ. Сульфаниламид умеренно растворим в этаноле, а салазодин легко растворим в диметилформамиде. В ацетоне некоторые из них растворимы (сульфаниламид).

Натриевые соли сульфаниламидов (сульфацетамид натрия) легко растворимы в воде и метаноле (при комнатной температуре) и практически нерастворимы или мало растворимы в других органических растворителях (этаноле, эфире, хлороформе, ацетоне).

Растворимость в кислотах и растворах щелочей обусловлена амфотерными свойствами большинства сульфаниламидов. Они проявляют основные свойства, так как в молекуле имеется ароматическая аминогруппа. Поэтому сульфаниламиды, как правило, могут растворяться в кислотах с образованием солей (сильно гидролизованных в растворах):

В разведенных кислотах при комнатной температуре нерастворимы фталилсульфатиазол и салазодин, в молекулах которых атом водорода первичной аминогруппы замещен ароматическим радикалом.

Кислотные свойства у сульфаниламидов выражены сильнее, чем основные. Они обусловлены наличием в молекуле группы –SO₂–NH–, содержащей подвижный атом водорода. Вследствие этого сульфаниламиды образуют с щелочами соли:

Поэтому все они легко растворяются в растворах щелочей.

Испытания на подлинность

Для испытаний подлинности сульфаниламидов используют общие и частные реакции, обусловленные наличием тех или иных функциональных групп в молекулах.

Реакция образования азокрасителя. Это общая реакция не только на сульфаниламиды, но и на все соединения, содержащие в молекуле незамещенную первичную ароматическую аминогруппу. Сульфаниламиды, у которых аминогруппа замещена радикалом (фталилсульфатиазол), предварительно гидролизуют кипячением с разведенной хлороводородной кислотой. Реакция основана на образовании хлорида диазония в результате действия раствором нитрита натрия и разведенной хлороводородной кислотой. Последующее сочетание хлорида диазония в щелочной среде с фенолами приводит к образованию азокрасителя. Известно очень большое число азосоставляющих. ГФ рекомендует для выполнения этой реакции щелочной раствор b-нафтола:

В результате реакции появляется вишнево-красное окрашивание или образуется осадок оранжево-красного цвета. В качестве азосоставляющих может использоваться также a-нафтол (тёмно-фиолетовый азокраситель), хинозол (оранжевый). Азокрасители образуются также при взаимодействии с солями диазония ароматических аминов, например, N-(1-нафтил)-этилендиамина. В этом случае азосочетание следует выполнять в слабокислой среде (в сильнокислой среде реакция не идет). Описаны способы идентификации, основанные на использовании роданинов для азосочетания с солями диазония сульфаниламидов (красное окрашивание).

Реакции конденсации. Как и производные n-аминобензойной кислоты, сульфаниламиды образуют в щелочной среде продукты конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом (желтого цвета) и в кислой среде окрашенные продукты конденсации с альдегидами типа шиффовых оснований. В качестве реактивов используют n-диметиламинобензальдегид (желтое или оранжевое окрашивание), ванилин (желтое), формальдегид (желто-оранжевое или розовое), уксуснокислый раствор фурфурола (красное или малиново-красное).

Лигниновая проба. Своеобразной разновидностью реакции образования шиффовых оснований является лигниновая проба, используемая для экспресс-анализа. Она выполняется на древесине или газетной бумаге, при нанесении на которую сульфаниламида (или другого первичного ароматического амина) и капли разведенной хлороводородной кислоты появляется оранжево-желтое окрашивание. Сущность происходящего химического процесса в том, что из лигнина образуются ароматические альдегиды: n-оксибензальдегид, сиреневый альдегид, ванилин (в зависимости от вида лигнина). Альдегиды взаимодействуют с первичными ароматическими аминами, образуя шиффовы основания:

Реакции галогенирования. Эти реакции основаны на наличии донорной группы в ароматическом ядре молекулы сульфаниламида (заместитель первого рода):

Реакции галогенирования могут быть использованы как для качественного анализа (образование осадков дибром- или дииодпроизводных), так и для количественного (броматометрического, иодометрического, иодхлорометрического) определения сульфаниламидов.

Реакция обнаружения серы. Наличие серы в молекуле сульфаниламидов, как и в других содержащих серу соединениях, можно установить после окисления органической части молекулы концентрированной азотной кислотой или сплавления с 10-кратным количеством нитрата калия до сульфат-иона. Последний затем обнаруживают с помощью раствора хлорида бария.

Пиролиз сульфаниламидов. При термическом разложении сульфаниламидов в сухой пробирке плавы приобретают различную окраску. Одновременно образуются газообразные продукты. Эта реакция позволяет отличать некоторые сульфаниламиды друг от друга. Так, при пиролизе сульфаниламида (стрептоцида) образуется плав фиолетового цвета и появляется запах аммиака и анилина.

Реакция с растворами солей тяжелых металлов. Ряд ионов тяжелых металлов (меди, кобальта, железа, серебра и др.), замещая подвижный атом водорода сульфамидной группы, образуют с сульфаниламидами внутрикомплексные соединения. Нерастворимые комплексы меди (II) и кобальта (II) имеют различную окраску. Реакции следует выполнять в нейтральной среде, чтобы не допустить образования осадков гидроксидов указанных катионов.

Некоторые из этих цветных реакций могут быть использованы для отличия сульфаниламидов друг от друга. ФС рекомендует использовать реакцию с раствором хлорида кобальта при испытании на подлинность сульфадиметоксина. Образуется ярко-розовый с лиловым оттенком аморфный осадок. Сульфаниламид в этих условиях образует голубоватый с синеватым оттенком осадок, а сульфален приобретает голубое окрашивание. Раствор сульфата меди образует с сульфаниламидом (стрептоцидом) зеленоватый с голубым оттенком осадок, с сульфацетамидом натрия — голубовато-зелёный осадок (не изменяющийся при стоянии), с сульфадиметоксином, сульфаленом и салазодином — зелёного цвета осадки.

Были исследованы методом УФ-спектрофотометрии оптические характеристики продуктов взаимодействия некоторых сульфаниламидов с сульфатом меди (I) в присутствии гидроксиламина (Угрюмова Т. А.). Установлено, в частности, что сульфадиметоксин и салазодин имеют по три максимума поглощения (при 210, 245, 327 нм и 211, 255, 360 нм соответственно). Эти константы предлагаются для идентификации указанных лекарственных веществ. Анализ УФ-спектров поглощения образующихся окрашенных соединений позволил отнести происходящие взаимодействия к реакциям комплексообразования и предположить их химизм, в частности, для сульфадиметоксина:

2CuSO₄ + 2NH₂OH ¾® Cu₂SO₄ + N₂­ + H₂SO₄ + 2H₂O

Разработаны условия использования этой реакции для фотометрического определения, а также применения сульфата меди (II) в присутствии гидроксиламина гидрохлорида для титриметрического определения, в т.ч. в присутствии продуктов гидролиза сульфаниламидов.

Реакция с нитропруссидом натрия. Растворы сульфаниламидов в присутствии едких щелочей при добавлении 1%-ного раствора нитропруссида натрия и последующего подкисления минеральной кислотой образуют окрашенные в красный или красно-коричневый цвет раствор или осадок). Если заменить минеральную кислоту ледяной уксусной, то сульфадиметоксин образует телесного цвета, а сульфален — тёмно-бежевый раствор.

Реакции окисления. Сульфаниламиды, как и другие ароматические амины, довольно легко окисляются. Установлено, что при этом образуются окрашенные соединения хиноидной структуры типа индофенолов. Это используется для идентификации сульфаниламидов. После их извлечения кипящей водой добавляют 3%-ный раствор пероксида водорода и 5%-ный раствор хлорида железа (III). Сульфаниламид в этих условиях приобретает коричнево-красное окрашивание, а затем выпадает осадок желто-бурого цвета. Другие сульфаниламиды также образуют окрашенные растворы и осадки. Если использовать в качестве окислителя хлорамин, то в щелочной среде при сочетании с фенолом образуются индофеноловые красители. Сульфаниламид, в частности, образует краситель синего цвета.

Частные реакции на сульфаниламиды. К числу таких реакций следует отнести обнаружение (по запаху) уксусной кислоты при кислотном гидролизе сульфацетамида натрия; выделение при гидролизе фталилсульфатиазола фталевой кислоты, которую затем идентифицируют по реакции образования флуоресцеина. Для отличия натриевых солей от соответствующих сульфаниламидов выполняют реакцию на ион натрия (окраска бесцветного пламени горелки в желтый цвет).

Сульфацетамид натрия при действии уксусной кислотой выделяет белый осадок сульфацетамида, который после высушивания должен иметь температуру плавления около 183°C:

При растворении осадка в этаноле и добавлении концентрированной серной кислоты образуется этилацетат, имеющий характерный запах:

Фталилсульфатиазол при сплавлении с резорцином и каплей концентрированной серной кислоты приобретает оранжево-красное окрашивание. После охлаждения и добавления 2 мл раствора гидроксида натрия отбирают 1 каплю полученной смеси и прибавляют к 200 мл воды. Появляется желтая окраска с интенсивной зеленой флуоресценцией.

Наличие азогруппы в молекуле салазодина подтверждают реакцией гидрирования. Для этого к раствору салазодина прибавляют цинковую пыль и концентрированную хлороводородную кислоту. Окраска раствора постепенно обесцвечивается.

Испытания на чистоту

В сульфаниламидах определяют отсутствие или предельное содержание допустимых количеств органических примесей, сульфатов, хлоридов, сульфатной золы и тяжелых металлов, контролируют pH среды (кислотность или щелочность), прозрачность, цветность растворов. Гидраты (сульфацетамид натрия), сульфаниламид, фталилсульфатиазол и салазодин подвергают проверке на потерю в массе при высушивании. Некоторые сульфаниламиды контролируют на содержание исходных продуктов синтеза. Так, по ФС во фталилсульфатиазоле определяют содержание примеси фталевой кислоты и норсульфазола. Определение этих примесей осуществляют титриметрическими методами. Фталевую кислоту титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия в водном извлечении. Примесь норсульфазола (не более 0,5%) определяют нитритометрическим методом.

Для испытания на посторонние органические примеси в сульфалене и сульфадиметоксине используют ТСХ на пластинках Силуфол или Армсорб УФ-254. После хроматографирования в условиях, приведенных в ФС, должно просматриваться только одно пятно, соответствующее стандартному образцу свидетеля. Этот же метод применяют для установления степени чистоты салазодина и определения в нем допустимых количеств примесей салициловой кислоты (2%) и сульфапиридазина (0,5%). Содержание примесей определяют по величине и интенсивности пятен соответствующих свидетелей, нанесенных на ту же пластинку. Аналогичным методом устанавливают наличие посторонних примесей в сульфаниламиде и сульфацетамиде натрия. Устанавливают также микробиологическую чистоту сульфаниламидов (ГФ XI, в. 2, с. 193).