Производные гидроксипропаноламинов

Лекарственные вещества этой группы относятся к числу b-адреноблокаторов. Они содержат в молекуле гидроксиаминопропанольную группу:

Алифатическая цепь, в которой к атому азота присоединён радикал R₁ (изопропил-, изобутил- или метил-) соединена простой эфирной связью с различными ароматическими или гетероциклическими радикалами (производными фенола, нафтола, индола, тиадиазола, бензодиоксана и др.).

Из многочисленных синтезированных за последние годы производных гидроксипропаноламинов будут рассмотрены пропранолола гидрохлорид, атенолол, тимолола малеат, флуоксетина гидрохлорид. Флуоксетин является производным феноксипропиламина. Он отличается от других гидроксипропаноламинов структурой алифатической цепи (табл. 41.7.).

Наиболее широко применяют пропранолола гидрохлорид, который синтезируют по схеме:

Ведущее место в офтальмологии в 90-е годы занял тимоптик — тимолол, синтезированный из 3,4-дихлортиадиазола и морфолина:

41.7. Свойства производных гидроксипропаноламинов

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Propranolol Hydrochloride— пропранолола гидрохлорид (Анаприлин)	(±)-1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола гидрохлорид	Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 161–164 °C
Atenolol— атенолол (Тенормин)	4-(2-окси-3-изопропил-аминопропокси)фенил-ацетамид	Белый или белый с желтоватым или кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 152–155 °C
Timolol Maleate— тимолола малеат	(–)-1-(трет-бутиламино)-3-(4-морфолино-1,2,5-тиадиазолил-3-окси)-2-пропанола малеат	Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха. Удельное вращение от –11,7 до –12,5° (5% раствор в 1 М растворе хлороводородной кислоты)
Fluoxetine Hydrochloride— флуоксетина гидрохлорид (Прозак)	(±)-N-метил-3-фенил-3-(п-трифторметил) феноксипропиламина гидрохлорид	Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха

По физическим свойствам гидроксипропаноламины представляют собой белые или почти белые кристаллические вещества, без запаха (табл. 41.7). Пропранолола гидрохлорид и тимолола малеат растворимы в воде и этаноле, атенолол мало растворим в воде и растворим в этаноле. Флуоксетина гидрохлорид трудно растворим в воде, растворим в этаноле и метаноле. В хлороформе атенолол растворим, пропранолола гидрохлорид мало растворим. Тимолола малеат умеренно растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Водные растворы пропранолола гидрохлорида имеют опалесценцию, исчезающую при подкислении 2-3 каплями минеральной кислоты.

Основными методами установления подлинности производных гидроксипропаноламинов являются ИК- и УФ-спектрофотометрия. ИК-спектры по полосам и интенсивности поглощения должны полностью совпадать со спектрами стандартных образцов или с прилагаемыми к НД рисунками спектров.

УФ-спектр раствора пропранолола гидрохлорида в метаноле должен иметь максимумы поглощения при 290, 306 и 319 нм, раствор атенолола в смеси этанол-0,01 М раствор хлороводородной кислоты — максимумы поглощения при 275 и 282 нм и минимумы — при 252 и 278 нм, раствор тимолола малеата в 0,05 М серной кислоте — максимум при 295 нм, раствор флуоксетина гидрохлорида в метаноле — при 227 нм. Наличие тимолола малеата в глазных каплях и флуоксетина гидрохлорида в капсулах устанавливают по соответствию максимумов и минимумов УФ-спектров со спектрами соответствующих растворов РСО. Идентификацию указанных лекарственных веществ проводят также методом ВЭЖХ (по временам удерживания).

Подлинность пропранолола гидрохлорида можно подтвердить (ФС) по температуре плавления основания пропранолола (от 92 до 97 °C). Основание осаждают гидроксидом натрия, извлекают эфиром, и отгоняют эфир на водяной бане.

Растворы пропранолола и флуоксетина гидрохлоридов дают положительную реакцию на хлориды, а тимолола малеата — на малеиновую кислоту. Основание тимолола извлекают эфиром в щелочной среде, после чего водную фазу кипятят с бромной водой. К образовавшемуся раствору мезодибромянтарной кислоты добавляют резорцин и концентрированную серную кислоту. После нагревания на водяной бане в течение 15 мин возникает синевато-черное окрашивание.

Количественное определение пропранолола гидрохлорида и атенолола по ФС выполняют методом неводного титрования, используя в качестве растворителя ледяную уксусную кислоту, титранта — 0,1 М раствор хлорной кислоты и индикатор кристаллический фиолетовый. Поскольку пропранолол является гидрохлоридом, его титруют в присутствии ацетата ртути. Конечную точку при титровании атенолола устанавливают визуально или потенциометрически со стеклянным индикаторным электродом. Тимолола малеат определяют, используя в качестве растворителя ледяную уксусную кислоту. Точку эквивалентности устанавливают потенциометрически, используя платиновый и каломельный электроды или титруют (по МФ) 0,1 М хлорной кислотой (индикатор 1-нафтолбензеин).

Флуоксетина гидрохлорид в лекарственных формах определяют спектрофотометрическим методом при длине волны 227 нм (растворитель — метанол).

Для количественного определения, в т.ч. и в лекарственных формах, используют метод ВЭЖХ, оценивая содержание по площадям пиков исследуемого и стандартного растворов. Условия выполнения анализа имеют различия. Атенолол определяют, используя подвижную фазу: гептансульфонат динатрийфосфат-дибутиламин (фосфорная кислота до pH 3). Для определения флуоксетина гидрохлорида используют подвижную фазу: раствор триэтиламина-тетрагидрофуран-метанол (6:3:1). В обоих случаях детектирование осуществляют при длине волны 226 нм (атенолол), 227 нм (флуоксетин).

Производные гидроксипропаноламинов следует хранить в сухом, защищённом от света месте в хорошо укупоренной таре, при комнатной температуре; пропранолола гидрохлорид и атенолол по списку Б.

Пропранолола гидрохлорид и атенолол относятся к числу избирательных кардиоселективных b₁-адреноблокаторов длительного действия. Используются как антиангинальные, гипотензивные и антиаритмические средства. Применяют пропранолола гидрохлорид для лечения стенокардии, нарушений сердечного ритма, а также некоторых форм гипертонии. Выпускают в таблетках по 0,01 и 0,04 г и в ампулах по 1 и 5 мл 0,1%-ного раствора; атенолол при тех же заболеваниях в виде таблеток по 0,05 и 0,1 г.

Тимолола малеат — некардиоселективное (неизбирательное) b-адреноблокирующее и противоглаукомное средство. Применяют для лечения глаукомы в виде 0,25 и 0,5%-ных глазных капель. Флуоксетина гидрохлорид, являющийся трифторпроизводным феноксипропиламина, относится к числу антидепрессантов. Его применяют при различных видах депрессий в виде капсул или таблеток по 0,02 г.

Аминодибромфенилалкиламины

К этой группе относятся лекарственные вещества, производные фенилалкиламина (I) — бромгексина гидрохлорид и амброксола гидрохлорид с общей формулой (II).

Синтез бромгексина осуществляют по схеме:

Амброксол отличается от бромгексина отсутствием метильной группы при атоме азота боковой цепи и наличием гидроксильной группы в пара-положении гексильного ядра (табл. 41.8). Оба представляют собой белые кристаллические вещества.

41.8. Свойства производных аминодибромфенилалкиламинов

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Bromhexine Hydrochloride— бромгексина гидрохлорид	N-(2-амино-3,5-дибромбензил)-N-метилциклогексиламина гидрохлорид	Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 234–239 °C
Ambroxol Hydrochloride— амброксола гидрохлорид	транс-4-[(2-амино-3,5-дибромбензил)амино]циклогексанола гидрохлорид	Белый кристаллический порошок без запаха.

Бромгексина гидрохлорид легко растворим в воде, этаноле, хлороформе, практически нерастворим в эфире и ацетоне. Благодаря сходству в химической структуре амброксола гидрохлорид имеет аналогичную растворимость в указанных растворителях.

Подлинность аминодибромфенилалкиламинов устанавливают по УФ-спектрам поглощения. Бромгексина гидрохлорид имеет максимумы светопоглощения при 240 и 315 нм (растворитель — этанол), а амброксола гидрохлорид — при 245 и 307 нм (0,1 М раствор хлороводородной кислоты).

Для испытания подлинности бромгексина гидрохлорида используют удельные показатели поглощения и отношения оптических плотностей при первом и втором максимуме, а также производную спектрофотометрию.

Наличие атома брома в бромгексина гидрохлориде устанавливают, разрушая до бромида натрия органическую часть молекулы кипячением в 30%-ном растворе гидроксида натрия. После охлаждения подкисляют разведённой серной кислотой, прибавляют 5%-ный раствор хлорамина и тетрахлорметан, слой которого окрашивается в оранжево-жёлтый цвет:

2NaBr + Cl₂ ¾® Br₂ + 2NaCl

С раствором нитрата аммония бромгексина гидрохлорид образует продукт реакции, окрашенный в розовый цвет. Присутствие третичной аминогруппы в молекулах обоих лекарственных веществ устанавливают по появлению красно-фиолетового окрашивания после нагревания на водяной бане с 2%-ным раствором лимонной кислоты в уксусном ангидриде. Выполняют также реакцию на хлорид-ионы.

Для подтверждения подлинности бромгексина и амброксола гидрохлоридов и установления отсутствия в них посторонних примесей используют метод ТСХ. Сравнивают полученные на пластинке Сорбфил хроматограммы испытуемого и стандартного образцов.

Наличие в молекуле первичной ароматической аминогруппы обусловливает положительную реакцию образования азокрасителя с использованием различных азосоставляющих, например, b-нафтола:

Эту реакцию используют для идентификации и фотоколориметрического определения бромгексина гидрохлорида. Подлинность бромгексина и амброксола гидрохлоридов можно подтвердить с помощью общеалкалоидных реактивов; наибольшей чувствительностью отличается реакция с реактивом Драгендорфа, который образует оранжевый осадок.

Для идентификации и спектрофотометрического определения амброксола гидрохлорида в видимой области используют две цветные реакции. Одна из них основана на взаимодействии с 3-метил-2-бензотиазолинонгидразоном и сульфатом церия (IV). Окрашенный продукт имеет максимум поглощения при 545 нм. Вторая реакция состоит во взаимодействии амброксола гидрохлорида с раствором хлорида железа (III) и гексацианоферратом (III) калия в кислой среде. Затем измеряют оптическую плотность при 740 нм. Аналогичную реакцию с извлечением бензолом окрашенного в зелёный цвет продукта реакции даёт бромгексина гидрохлорид. Его идентифицируют также реакцией окислительной конденсации, например, с п-диметиламинобензальдегидом.

Количественное определение бромгексина гидрохлорида (по ФС) выполняют методом неводного титрования в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (2:40). Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты, индикатор кристаллический фиолетовый.

Разработана унифицированная методика определения бромгексина гидрохлорида в таблетках методом ВЭЖХ на обращённой фазе с детектированием при 307 нм.

При анализе таблеток количественное определение амброксола гидрохлорида выполняют методом УФ-спектрофотометрии при длине волны 245 нм (растворитель — 0,1 М раствор хлороводородной кислоты). Расчёт проводят по величине оптической плотности РСО. Для спектрофотометрического определения бромгексина гидрохлорида использованы различные варианты спектрофотометрии, в т.ч. метод добавок и производная спектрофотометрия. Амброксола гидрохлорид в таблетках при серийном производстве определяют проточно-инжекционным методом на приборе «Спектрофорез 100» со сканирующим детектором в УФ-области при 209 нм.

Хранят бромгексина и амброксола гидрохлориды по списку Б, в сухом, защищённом от света месте.

Бромгексина гидрохлорид и амброксола гидрохлорид являются муколитическими средствами, стимулирующими образование сурфактанта (антиателектазного фактора), облегчающего выделение мокроты. Оказывают секретолитическое, отхаркивающее и слабое противокашлевое действие. Выпускают в виде таблеток и драже бромгексина гидрохлорид по 0,008 г, амброксола гидрохлорид по 0,03 г; сиропа, микстур. Амброксола гидрохлорид применяют также в виде раствора для ингаляций.

ГЛАВА 42.