Производные диметилфенилацетамида

Кроме сложных эфиров п-аминобензойной кислоты местноанестезирующую активность проявляют производные диметилфенилацетамида (I). Среди них тримекаина гидрохлорид, лидокаина гидрохлорид, являющиеся производными диалкиламиноацетанилида (II) и бупивакаина гидрохлорид — производное пиперидинкарбоксамида (табл. 40.2).

Указанные лекарственные вещества имеют много общего в химической структуре. Это обусловливает общность их способов получения, свойств, испытаний и применения.

Синтез тримекаина осуществляют по схеме:

По такой же схеме синтезируют лидокаина гидрохлорид из 2,6-диметиланилина.

40.2. Свойства производных диметилфенилацетамида

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Trimecaine Hydrochloride— тримекаина гидрохлорид	2-(диэтиламино)-N-2’,4’,6’-триметилфенилацетамида гидрохлорида гемигидрат	Белый или со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т.пл. 139–142 °C
Lidocaine Hydrochloride— лидокаина гидрохлорид	2-диэтиламино-2’,6’-ацетоксилидида гидрохлорида моногидрат	Белый или почти белый кристаллический порошок, без запаха. Т.пл. 74–79 °C
Bupivacaine Hydrochloride— бупивакаина гидрохлорид	1-бутил-2’,6’-диметилфенил-2-пиперидинкарбоксамида гидрохлорида моногидрат	Белый кристаллический порошок со специфическим запахом. Т.пл. 248 °C (с разложением)

Они представляют собой белые или с желтоватым оттенком кристаллические вещества. Тримекаина и лидокаина гидрохлориды очень легко растворимы в воде, легко растворимы в этаноле и хлороформе, практически нерастворимы в эфире. Бупивакина гидрохлорид легко растворим в воде и этаноле, мало растворим в хлороформе и ацетоне.

Установить подлинность тримекаина гидрохлорида можно по ИК-спектру, снятому в вазелиновом масле. Он должен в области от 4000 до 700 см^–1 иметь те же полосы поглощения, что и спектр стандартного образца. По ИК-спектру идентифицируют и бупивакаина гидрохлорид. УФ-спектр раствора тримекаина гидрохлорида в водно-спиртовой смеси, подкисленной хлороводородной кислотой имеет в области 250-300 нм максимумы поглощения при 262,5 нм и при 271 нм, а при 255 нм — минимум поглощения. Раствор бупивакаина гидрохлорида в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты имеет максимум при 271 нм.

Тримекаина гидрохлорид даёт цветную реакцию с раствором ацетата меди (зеленое окрашивание). При добавлении к кристаллическому тримекаину гидрохлориду 2 капель концентрированной серной кислоты и 1 капли пергидроля появляется кроваво-красное окрашивание. Небольшая масса тримекаина гидрохлорида (0,001 г) при нагревании с несколькими каплями реактива Марки на водяной бане в течение 10 мин приобретает красное окрашивание. После добавления 10 капель воды появляется голубая флуоресценция.

Лидокаина гидрохлорид переводят в основание, растворяют в этаноле и испытывают на подлинность с помощью цветной реакции с раствором хлорида кобальта. Образуется синевато-зеленый осадок. Пикрат лидокаина гидрохлорида, промытый и высушенный после осаждения пикриновой кислотой, должен иметь температуру плавления около 230 °C.

При нагревании тримекаина и лидокаина гидрохлоридов с растворами щелочей или кислот образуются исходные продукты синтеза — 2,4,6-триметиланилин и 2,6-диметиланилин соответственно. Они вступают в реакции диазотирования и образования азокрасителя, характерные для первичных ароматических аминов:

Гидролитическое расщепление до диэтиламиноуксусной кислоты и 2,4,6-триметиланилина или 2,6-диметиланилина происходит и при пиролизе.

Для идентификации лидокаина гидрохлорида используют метод ГЖХ. Испытание выполняют при температуре детектора и испарителя 290°C (газ-носитель — азот) в аналитической колонке, заполненной Инертоном с 3% неподвижной жидкой фазой OV-17.

Испытание на подлинность и количественное определение бупивакаина гидрохлорида выполняют методом ВЭЖХ в одной пробе. Время удерживания около 6 минут. Неподвижная фаза — лихосорб, подвижная — смесь ацетонитрила с фосфатным буферным раствором (pH 6,8). Содержание рассчитывают с помощью внутреннего стандарта. Этим методом определяют и тримекаин, в т.ч. в биологических объектах.

Для отличия тримекаина гидрохлорида от других местноанестезирующих средств (тетракаина, прокаина) используют различные способы. Один из них основан на окислении тримекаина гидрохлорида при нагревании до 155–165 °C (масляная баня) в смеси сульфата меди (II) и концентрированной серной кислоты. После охлаждения смеси и добавления концентрированного раствора аммиака появляется синее окрашивание, а при УФ-облучении наблюдается красно-розовая флуоресценция.

Второй способ, рекомендованный ФС, заключается в выполнении микрокристаллоскопической реакции, которую проводят на предметном стекле, смешивая по 1 капле растворов тримекаина гидрохлорида, 0,1 М раствора дихромата калия и серной кислоты. Через 5–10 мин по краям смеси появляются кристаллы в виде игл, собранных в пучки или веточки.

Лекарственные вещества являются гидрохлоридами, поэтому дают положительную реакцию на хлорид-ион.

При испытании на чистоту в тримекаина гидрохлориде обнаруживают посторонние примеси методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254, а в лидокаина гидрохлориде определяют наличие примеси первичных ароматических аминов (не более 0,01%) по цветной реакции с п-диметиламинобензальдегидом.

Примесь 2,6-диметиланилина в бупивакаина гидрохлориде определяют методом ГЖХ (с пламенно-ионизационным детектором), газ-носитель — азот, носитель 30% SE-30 на хромосорбе WAW.

Количественное определение тримекаина и лидокаина гидрохлоридов выполняют методом неводного титрования, используя в качестве растворителя смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:20). Титрантом служит 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор кристаллический фиолетовый или судан III (лидокаин). Химизм этого процесса подробно рассмотрен на примере эфедрина гидрохлорида.

Бупивакаина гидрохлорид количественно определяют в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии ацетата ртути (индикатор кристаллический фиолетовый).

Для определения тримекаина и лидокаина гидрохлоридов применимы также методы кислотно-основного титрования в водной среде (по связанной хлороводородной кислоте) и аргентометрии (по хлорид-иону).

Известны также способы спектрофотометрического определения тримекаина гидрохлорида в одном из максимумов поглощения и экстрационно-фотометрического анализа на основе реакции с салицилатным комплексом меди (II).

Лидокаина, тримекаина и бупивакаина гидрохлориды хранят по списку Б в сухом месте, в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при комнатной температуре. Они разрушаются даже в отсутствие света, особенно во влажной атмосфере и при повышении температуры.

Тримекаина и лидокаина гидрохлориды применяют в качестве местноанестезирующих средств для инфильтрационной (0,25–0,5%-ные растворы) и проводниковой (1–2%-ные растворы) анестезии. Бупивакаина гидрохлорид — местноанестезирующее средство длительного действия — один из наиболее активных местных анестетиков. Выпускают его в виде 0,25 и 0,5%-ных растворов для инъекций в ампулах.

Исследования учёных показали, что местноанестезирующим действием обладают не только производные п-аминобензойной кислоты и диметилфенилацетамида, но и сложные эфиры карбоновых кислот гетероциклического ряда (бензофуранкарбоновой, тиофенкарбоновой и др.). К этой группе относится артикаина гидрохлорид (Articaine Hydrochloride). По химической структуре артикаина гидрохлорид (ультракаин) представляет собой гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3[2-пропиониламинопропионамидо]-2-тиофенкарбоновой кислоты:

Молекула артикаина имеет сходство со структурой кокаина. Она включает элементы анестезиофорной части его молекулы, в частности, радикал 2-пропиониламинопропионамида. Это как бы раскрытая тропановая часть молекулы, а аналогичная кокаину сложноэфирная группа отличается лишь тем, что связана с тиофенкарбоновой кислотой.

Артикаина гидрохлорид хранят в защищённом от света месте при температуре до 25 °C.

Артикаина гидрохлорид — местноанестезирующее средство быстрого и относительно длительного действия при всех видах анестезии. Применяют его главным образом в стоматологии в виде 1 и 2%-ных растворов для инъекций по 1 мл. Ультракаин D-C — сочетание (в 1 мл) артикаина гидрохлорида (0,04 г) с адреналина гидрохлоридом (0,006 мг).

40.4. Производные амида пара-аминобензойной кислоты

В качестве лекарственных веществ применяются производные амида п-аминобензойной кислоты:

Много общего имеют в химической структуре прокаинамида гидрохлорид и метоклопрамида гидрохлорид с рассмотренными лекарственными веществами, производными п-аминобензойной кислоты (см).

Прокаинамида гидрохлорид синтезируют по схеме:

40.3. Свойства производных амида п-аминобензойной кислоты

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Procainamide Hydrochloride— прокаинамида гидрохлорид (Новокаинамид)	b-диэтиламиноэтиламида п-аминобензойной кислоты гидрохлорид	Белый или белый со слегка кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Т.пл. 165–169 °C
Metoclopramide Hydrochloride— метоклопрамида гидрохлорид (Церукал)	4-амино-N-[2-(диэтиламино)этил]-2-метокси-5-хлорбензамида гидрохлорида моногидрат	Белый или белый с желтоватым или кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха или почти без запаха

Оба лекарственных вещества сходны по физическим свойствам (табл. 40.3). Они очень легко растворимы в воде, легко растворимы в этаноле, умеренно (метоклопрамид) или мало растворимы в хлороформе, практически нерастворимы в эфире.

Устанавливают подлинность прокаинамида и метоклопрамида гидрохлоридов по ИК-спектрам, которые сравнивают с соответствующим спектрами стандартных образцов. Рекомендуется также проводить измерение УФ-спектра раствора метоклопрамида в хлороводородной кислоте в области 230-350 нм. Максимумы поглощения должны находиться при 273 и 309 нм и иметь определённые величины оптических плотностей при заданной концентрации. Водные растворы прокаинамида гидрохлорида имеют один максимум поглощения при 278 нм, растворы в 0,02 М хлороводородной кислоте — при 275 нм, в 0,1 М растворе серной кислоты — при 224 нм. Согласно требованиям ФС 0,001%-ный спиртовой раствор метоклопрамида гидрохлорида в области 220-350 нм должен иметь максимумы поглощения при 212, 276, 311 нм, минимумы поглощения при 252 и 291 нм и плечо в интервале 225-234 нм.

Для испытания на подлинность прокаинамида и метоклопрамида гидрохлоридов могут быть использованы химические реакции, с помощью которых анализируют производные п-аминобензойной кислоты (см). Для подтверждения подлинности прокаинамида гидрохлорида используют реакцию образования азокрасителя. Он образует также дибром- или дииодпроизводные, изонитрилы, продукты конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом и др.

Являясь гидрохлоридами, производные амида п-аминобензойной кислоты дают положительную реакцию на хлорид-ионы и выделяют осадки органических оснований под действием растворов гидроксида натрия. Они могут быть идентифицированы с помощью осадительных (общеалкалоидных) реактивов.

Прокаинамида гидрохлорид в растворе с концентрацией 0,01 г/мл в кислой среде образует с 2 каплями раствора перманганата калия (0,02 моль/л) фиолетовое окрашивание, которое быстро исчезает.

Подлинность прокаинамида гидрохлорида по МФ подтверждают цветной реакцией с гексацианоферратом (II) калия. В присутствии хлороводородной кислоты после нагревания образуется светло-зеленый осадок. Действуя на выделенное основание прокаинамида бензоилхлоридом, получают бензоилпрокаинамид:

После перекристаллизации устанавливают температуру плавления. Она должна быть около 185°C.

Прокаинамида гидрохлорид, в отличие от прокаина, при нагревании с ванадатом аммония и концентрированной серной кислотой приобретает вишнево-красное окрашивание.

Метоклопрамида гидрохлорид с п-диметиламинобензальдегидом образует шиффово основание, имеющее жёлто-оранжевое окрашивание.

Наличие посторонних примесей в метоклопрамида гидрохлориде (по ФС — не более 1%) устанавливают методом ТСХ на пластинках Кизельгель 60F, используя смесь растворителей: бензол-этанол-раствор аммиака (45:15:1).

Количественное определение обоих лекарственных веществ может быть выполнено алкалиметрическим методом в водной среде по связанной хлороводородной кислоте или аргентометрическим методом по хлорид-иону. Для прокаинамида гидрохлорида ФС рекомендует также метод нитритометрии, который используют для количественного анализа производных п-аминобензойной кислоты.

Количественное определение прокаинамида гидрохлорида (по НД) выполняют методом неводного титрования в смеси уксусного ангидрида и ледяной уксусной кислоты (5:15). После нагревания до кипения прибавляют диоксан и ацетат ртути (II) и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Окончание титрования устанавливают потенциометрически.

Метоклопрамида гидрохлорид (по ФС) определяют методом неводного титрования по несколько изменённой методике. Навеску растворяют в ледяной уксусной кислоте, прибавляют уксусный ангидрид и точно отмеренные 4 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты, оставляют в покое на 30 мин. Затем прибавляют раствор ацетата ртути (II), индикатор кристаллический фиолетовый и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до изменения окраски индикатора. К расходу титранта прибавляют первоначально добавленные 4 мл. Параллельно выполняют в тех же условиях контрольный опыт, медленно титруя смесь растворов реактивов (без испытуемого вещества).

Разработан способ обнаружения и количественного определения прокаинамида гидрохлорида, основанный на использовании обращённо-фазового варианта ВЭЖХ с УФ-детектированием при длине волны 280 нм. Количественный анализ выполняют, используя подвижную фазу: метанол-буферный раствор с рН 4,0 (15:85). Внутренним стандартом служит прокаина гидрохлорид.

Газожидкостная хроматография использована в качестве подтверждающего метода для идентификации прокаинамида гидрохлорида, в т.ч. в биологических жидкостях. В лекарственных формах прокаинамида гидрохлорид количественно определяют методом УФ-спектрофотометрии, используя в качестве растворителя воду. Параллельно измеряют оптическую плотность стандартного и испытуемого растворов при длине волны 278 нм.

Хранят прокаинамида гидрохлорид (по списку Б) и метоклопрамида гидрохлорид в хорошо укупоренной таре, в сухом, защищённом от света месте, чтобы не допустить гидролиза. Прокаинамида гидрохлорид даже в отсутствие света постепенно разрушается во влажной атмосфере; при повышении температуры процесс гидролиза ускоряется.

Несмотря на сходство в химической структуре, метоклопрамида и прокаинамида гидрохлориды по фармакологическому действию различаются между собой. Метоклопрамида гидрохлорид успокаивает рвоту и икоту, вызванную различными причинами (наркоз, беременность и др.). Выпускают его в таблетках по 0,01 г и 0,5%-ные растворы в ампулах по 2 мл для инъекций. Прокаинамида гидрохлорид относится к антиаритмическим средствам. Хорошо всасывается из ЖКТ, частично ацетилируется в печени, образуя активный метаболит N-ацетилпрокаинамид. Назначают при расстройствах сердечного ритма в виде таблеток по 0,5-1,0 г или в вену по 5-10 мл 10%-ного раствора.

40.5. Производные n-аминосалициловой кислоты

n-Аминосалициловая кислота (ПАСК) впервые описана в 1902 г., однако ее фармакологическое действие было установлено значительно позже (только в 40-х годах). n-Аминосалициловая кислота и ее производные обладают бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Применяют в медицине натрия пара-аминосалицилат (табл. 40.4).

Промышленный метод синтеза основан на превращении нитробензола в м-аминофенол реакцией электрофильного замещения (сульфирования), гидрирования нитрогруппы в аминную и замещения сульфогруппы на гидроксильную. Затем реакцией Кольбе-Шмидта (подобно получению салициловой кислоты) карбоксилируют м-аминофенол:

Полученную натриевую соль ПАСК Na очищают переосаждением и выделяют после кристаллизации в виде дигидрата.

Натриевая соль n-аминосалициловой кислоты представляет собой кристаллическое вещество (табл. 40.4), легко растворима в воде, трудно растворима в этаноле.

40.4. Свойства натрия пара-аминосалицилата

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Natrii paraaminosalicylas— натрия парааминсалицилат (ПАСК Na)	натриевая соль n-аминосалициловой кислоты	Белый или белый со слегка желтоватым или розоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Т. пл. 122 °C

При установлении подлинности обнаруживают наличие иона натрия у натрия пара-аминосалицилата. УФ-спектры водных растворов имеют два максимума поглощения. Соотношение оптических плотностей 0,001%-ного водного раствора при длинах волн 265 и 299 нм должно быть в пределах 1,50-1,56, а величины удельных показателей поглощения равны соответственно 736 и 483.

Присутствие в молекуле п-аминосалицилат-иона фенольного гидроксила позволяет применять для его идентификации реакции на фенолы (см). При действии бромной воды или бромат-бромидной смеси из растворов выделяются осадки белого или желтоватого цвета. С хлороформом и щелочью образуются ауриновые красители желтого цвета. При взаимодействии с ксантгидролом натрия пара-аминосалицилат приобретает темно-зеленое окрашивание.

Наличие в молекуле фенольного гидроксила обусловливает положительную реакцию с раствором хлорида железа (III). Образуются соединения, окрашенные в кислой среде в фиолетовый цвет. После выполнения этой реакции из окрашенного раствора не должен выпадать осадок в течение трех часов. Образование осадка свидетельствует о примеси в натрия пара-аминосалицилате фармакологически неактивного м-аминосалицилата натрия:

Отличить натрия пара-аминосалицилат от м-аминосалицилата можно также реакцией с концентрированной серной кислотой и несколькими крупинками нитрита натрия. При нагревании появляется фиолетовое окрашивание, которое сохраняется после добавления избытка водного раствора аммиака. Окрашенное соединение извлекается амиловым спиртом, слой которого приобретает карминово-красный цвет и красную флуоресценцию.

Натрия пара-аминосалицилат, имея в молекуле незамещенную первичную ароматическую аминогруппу, образует с b-нафтолом азокраситель красного цвета:

За счет наличия в молекуле первичной ароматической аминогруппы натрия пара-аминосалицилат дает положительные реакции образования шиффовых оснований, конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом (желтое окрашивание).

Кроме рассмотренных испытаний, натрия пара-аминосалицилат дает характерные цветные реакции с солями тяжелых металлов катионы которых взаимодействуют с карбоксильной и гидроксильной группами. Например, с ионом меди (II) он приобретает травянисто-зеленое окрашивание.

При испытании на чистоту натрия пара-аминосалицилата устанавливают наличие примеси м-аминофенола (промежуточный продукт синтеза). Испытание основано на извлечении м-аминофенола диэтиловым эфиром и установлении допустимых его количеств с помощью реакции образования азокрасителя с n-нитроанилином:

Количественное определение натрия пара-аминосалицилата можно выполнить различными методами. ФС рекомендует нитритометрию с внешним индикатором (иодкрахмальной бумагой). Определение броматометрическим и иодхлорометрическим методами подобно определению производных n-аминобензойной кислоты (см.). Известен способ спектрофотометрического определения натрия пара-аминосалицилата при длине волны 265 нм (растворитель вода).

Хранят натрия пара-аминосалицилат в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в сухом, защищенном от света месте, чтобы не допустить образования примесей продуктов разложения.

Натрия пара-аминосалицилат применяют внутрь для лечения различных форм туберкулеза по 2,0–3,0 г.

40.6. Производные м-аминобензойной кислоты

Применяют в медицине триомбрин (кислоту амидотризоевую) и лекарственную форму триомбраст 60% или 76% для инъекций (табл. 40.5).

Синтез кислоты амидотризоевой осуществляют из 3,5-диаминобензойной кислоты:

40.5. Свойства производных м-аминобензойной кислоты

Лекарственное вещество (препарат)	Химическая структура (состав)	Описание
Amidotrizoic acid— кислота амидотризоевая (Триомбрин)	3,5-диацетиламино-2,4,6-трииодбензойная кислота	Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 260 °C (с разложением)
Triombrastum 60% et 76% pro injectionibus— триомбраст 60% или 76% для инъекций	Раствор смеси натриевой и метилглюкаминовой солей 3,5-диацетиламино-2,4,6-трииодбензойной кислоты	Прозрачная, бесцветная или светло-жёлтого цвета жидкость с pH 6,5-7,7

Кислота амидотризоевая легко растворима в растворах едких щелочей, мало — в этаноле, очень мало в воде, практически нерастворима в эфире и хлороформе. Триомбраст готовят, растворяя указанные в ФС определённые количества кислоты амидотризоевой, N-метилглюкамина, гидроксида натрия и динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты в воде для инъекций.

Подлинность кислоты амидотризоевой подтверждают по ИК-спектру (он должен соответствовать спектру сравнения) и по УФ-спектру в 0,1 М растворе гидроксида натрия. В области 220-280 нм она имеет максимум поглощения при длине волны 238 нм (триомбраст в тех же условиях — при 237 нм).

По МФ подлинность кислоты амидотризоевой устанавливают реакцией на первичные ароматические амины (образование азокрасителя). Поскольку обе первичные ароматические аминогруппы ацетилированы, вначале осуществляют гидролиз, затем получают бис-диазосоединение. После взаимодействия с b-нафтолом выпадает красно-фиолетовый осадок.

При прокаливании в тигле кислоты амидотризоевой с серной кислотой разведённой, или при нагревании триомбраста с той же кислотой, но концентрированной, выделяются фиолетовые пары иода.

Для обнаружения иода кислоту амидотризоевую кипятят с обратным холодильником в растворе гидроксида натрия в присутствии цинковой пыли:

Образовавшийся иодид-ион обнаруживают реакцией с нитратом серебра; выпадает жёлтый творожистый осадок:

I^– + AgNO₃ ¾® AgI¯ + NO₃^–

К фильтрату (после отделения осадка) прибавляют 0,1 М раствор нитрита натрия. Выпадает коричневый с красноватым оттенком осадок (отличие от билигноста, иодамида).

Наличие кислоты амидотризоевой в триомбрасте устанавливают методом ТСХ на пластинке Силуфол УФ-254 в системе метанол-хлороформ-25% раствор аммиака (10:20:2). Сравнивают со свидетелем (кислотой амидотризоевой). Пятно от испытуемой пробы должно находиться на том же уровне, что и пятно от стандарта.

В кислоте амидотризоевой и триомбрасте определяют содержание примесей иода и неорганических иодидов. Испытание основано на извлечении этих веществ толуолом, слой которого не должен быть окрашенным (иод). После добавления 2%-ного раствора нитрита натрия слой толуола не должен окраситься в розовый цвет. В триомбрасте допускается не более 0,02% иодидов (в пересчёте на кислоту амидотризоевую). Определяют также наличие примеси соединений с открытой аминогруппой. В основе испытания лежит использование реакции диазотирования и образования азокрасителя (с нитритом натрия, сульфаминовой кислотой и a-нафтолом). В кислоте амидотризоевой допускается содержание соединений с открытой аминогруппой не более 0,015%, а в триомбрасте не более 0,05% (в пересчёте на кислоту амидотризоевую).

Для определения содержания органически связанного иода в кислоте амидотризоевой ранее использовался только деструктивный метод элементного анализа. Проведёнными исследованиями (Боковикова Т.Н.) была показана необходимость дополнительного использования недеструктивного метода определения по карбоксильной группе. Поэтому в ФС включены две методики. Одна из них основана на определении содержания иода в кислоте амидотризоевой после разрушения органической части молекулы (раствором гидроксида натрия в присутствии цинковой пыли) до образования эквивалентного количества иодид-ионов (химизм см. выше). Иодиды отделяют и титруют в фильтрате раствором нитрата серебра, устанавливая эквивалентную точку визуально (с индикатором эозинатом натрия) или потенциометрически с серебряным индикаторным электродом. Эту же методику ФС рекомендует для определения содержания кислоты амидотризоевой или иода в триомбрасте.

Вторая методика количественного определения кислоты амидотризоевой основана на использовании кислотных свойств её раствора в метаноле. В качестве титранта применяют 0,1 М раствор гидроксида натрия и смешанный индикатор. Параллельно проводят контрольный опыт. Расхождение между результатами анализа двумя методиками не должно превышать 1%. Использование двух указанных методик позволяет получить достаточно точную и объективную информацию о количественном содержании кислоты амидотризоевой по фармакологически активной части молекулы.

Описана также методика количественного определения кислоты амидотризоевой, основанная на использовании спектрофотометрии в УФ-области при длине волны 237 нм. В качестве растворителя используют 0,1 М раствор гидроксида натрия. Расчёты выполняют по значению оптической плотности РСО, устанавливая содержание кислоты амидотризоевой и иода в 60% или 76%-ном триомбрасте. В триомбрасте определяют также поляриметрическим методом содержание N-метилглюкамина, используя для расчётов значение удельного вращения его растворов.

Кислоту амидотризоевую хранят в хорошо укупоренной таре, защищающей от действия света. Ампулы с триомбрастом (по 20 мл) хранят по списку Б в защищённом от света месте, чтобы не допустить разложения с выделением иода.

Применяют в качестве рентгеноконтрастного средства триомбраст — водные 60% и 76%-ные растворы смеси натриевой и метилглюкаминовой солей кислоты амидотризоевой. Вводят внутривенно или в полость от 20 до 80 мл при рентгенологическом исследовании кровеносных сосудов, сердца, почек, мочевыводящих путей.

ГЛАВА 41.