ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТА-АМИНОФЕНОЛА

Эффективным антихолинэстеразным средством является выделенный из калабарских бобов (Faba calabarica) западноафриканского растения Physostigma venenosum Bulf. сем. бобовых (Fabaceae) алкалоид физостигмин, который в виде салицилата применялся в медицине.

Химическая структура физостигмина изучалась на основании исследования продуктов разложения. Было установлено наличие в его молекуле метилуpетановой группировки. Это подтверждается тем, что при щелочном гидролизе происходит образование метиламина, карбоната натрия и имеющего гетероциклическую структуру конденсированную с фенолом, эзеpолина:

Ценные фармакотерапевтические свойства физостигмина, отсутствие отечественного сыpья для его получения стимулиpовали пpоведение исследований в области изучения связи между химической стpуктуpой его аналогов и их действием на организм.

Было доказано, что продукт гидролиза физостигмина — эзеpолин физиологически неактивен. Это позволило предположить, что действие физостигмина обусловлено наличием метилуpетановой группировки. Установлено, что биологическая активность сохраняется, если эта группа связана с фенолом более простой химической структуры, чем эзеpолин. В результате синтеза и исследования многочисленных каpбаминовых эфиров фенолов подтверждена высокая активность производных м-диметиламинофенольной структуры с общей формулой

Самым активным из них оказалось вещество, сходное по строению с физостигмином (R₁ = H; R₂ = CH₃). Однако оно не имеет практической ценности из-за нестойкости растворов. Менее активным, но более устойчивым является диметилуpетановое производное (R₁ = CH₃; R₂ = CH₃), в настоящее время широко применяемое в медицине лекарственное вещество неостигмина метилсульфат (пpозеpин).

Синтезируют неостигмина метилсульфат из диметиланилина по схеме:

Физические свойства синтетического аналога физостигмина приведены в табл. 37.1.

37.1 Свойства неостигмина метилсульфата

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Neostygmine Methylsulfate— неостигмина метилсульфат (Прозерин)	N-(м-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфат	Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Гигроскопичен. На свету приобретает розовый оттенок. Т.пл. 144–149°C

Неостигмина метилсульфат очень легко растворим в воде, легко растворим в этаноле и хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Подлинность подтверждают по ИК-спектру (МФ), сравнивая со спектром сравнения и по УФ-спектpу 0,04%-ного водного раствора. Он имеет максимумы светопоглощения в области 230-280 нм при 260 и 266 нм и перегиб при 258 нм.

Из водного раствора неостигмина метилсульфата при добавлении раствора иода выпадает коричневого цвета осадок полииодида. Наличие диметилкарбамоильной группы и серы в ионе метилсульфата устанавливают после предварительного разложения путем нагревания на водяной бане с 30%-ным раствором гидроксида натрия:

Выделяющийся при гидролизе диметиламин обнаруживают по характерному запаху и изменению окраски влажной лакмусовой бумаги в синий цвет. Сульфат-ион открывают реакцией с раствором хлорида бария. Образовавшийся м-диметиламинофенол можно обнаружить, используя реакцию азосочетания с диазотированной сульфаниловой кислотой. Полученный азокраситель имеет красно-оранжевое окрашивание:

Учитывая нестабильность водных растворов, ФС предусматривает установление наличия светопоглощающих примесей в 0,5%-ном растворе неостигмина метилсульфата на спектрофотометре при 294 нм. Оптическая плотность не должна превышать 0,15.

Количественное определение неостигмина метилсульфата основано на рассмотренной реакции гидролиза (см.). Выполняют ее в колбе Кьельдаля, действуя 30%-ным раствором гидроксида натрия и количественно отгоняя выделившийся диметиламин в приемник, содержащий раствор борной кислоты. Образуется тетрагидроксиборат диметиламина:

B(OH)₃ + H₂O ¾® H[B(OH)₄]

Затем содержимое приемника титруют 0,1 М раствором хлороводородной кислоты:

В качестве индикатора используют метиловый красный.

Реакция образования полииодида может быть использована для иодометрического определения неостигмина метилсульфата. В качестве титранта применяют 0,1 М раствор иода.

Количественное определение неостигмина метилсульфата может быть выполнено спектрофотометрическим или экстракционно-фотометрическим методом с использованием в качестве реагента сульфофталеинового красителя — бромтимолового синего и экстрагента — хлороформа. Оптическую плотность измеряют при длине волны 415 нм.

Неостигмина метилсульфат хранят по списку А в защищёном от света, сухом месте, учитывая не только его способность окисляться на воздухе, но и гигроскопичность.

Неостигмина метилсульфат применяют как синтетический аналог физостигмина в качестве антихолинэстеразного и антимиастенического средства, антагониста курареподобных лекарственных веществ. В глазной практике назначают его в виде 0,5%-ных растворов. При миастении, двигательных нарушениях различной этиологии, невритах вводят внутрь по 0,01–0,015 г или подкожно до 1 мл 0,05%-ного раствора.

ГЛАВА 38.