Производные амида салициловой кислоты

Из этой группы применяют салициламид и осальмид (оксафенамид).

Исходными продуктами для их синтеза служат сложные эфиры салициловой кислоты (метилсалицилат и фенилсалицилат). Салициламид получают действием 25%-ного раствора аммиака на метилсалицилат по схеме:

Для получения осальмида фенилсалицилат сплавляют с n-аминофенолом:

Производные амида салициловой кислоты различаются по физическим свойствам (табл. 35.2).

35.2. Свойства производных амида салициловой кислоты

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Salicylamide— салициламид	2-гидроксибензамид	Белый кристаллический порошок. Т. пл. 140–142°C
Osalmid— осальмид (Оксафенамид)	2-гидрокси-N-(4-гидроксифенил)бензамид	Белый или белый с лиловато-серым оттенком порошок без запаха. Т. пл. 175–178°C

Салициламид (как и кислота салициловая) при нагревании возгоняется. Салициламид мало растворим, осальмид практически нерастворим в воде. Салициламид растворим в этаноле, умеренно растворим в эфире, мало растворим в хлороформе. Осальмид легко растворим в этаноле и растворах щелочей, умеренно растворим в эфире.

Производные салициламида и содержащие их лекарственные формы можно идентифицировать с помощью ИК-спектроскопии в области 3600–700 см^–1. Подлинность салициламида и осальмида подтверждают по «амидным полосам поглощения», а также по поглощению в области 3600–3200 см^–1, обусловленному наличием гидроксильных и аминогрупп (С.Г. Тираспольская). ФС рекомендует устанавливать подлинность салициламида и осальмида по совпадению полос поглощения ИК-спектров в области 4000-400 см^–1 с прилагаемыми к ФС рисунками спектров.

Идентификация производных салициламида может быть выполнена также по характерным параметрам УФ-спектров поглощения (длина волны в максимуме и минимуме светопоглощения) в различных растворителях. Так, у 0,001%-ного водного раствора салициламида максимумы поглощения расположены в области 235 и 300 нм; у 0,002%-ного раствора осальмида в 0,1 М растворе гидроксида натрия — в области 310 и 335 нм. По ФС подлинность салициламида устанавливают по УФ-спектру 0,0015%-ного раствора в смеси этанол — 0,01 М раствор хлороводородной кислоты (1:49). Он должен в области 220-350 нм иметь по два максимума (238 и 300 нм) и минимума (225 и 263 нм) поглощения. Раствор осальмида в этаноле в области 220-360 нм должен иметь максимум поглощения при 298 нм. Известны методики спектрофотометрического количественного определения салициламида и осальмида в указанных максимумах.

Подлинность салициламида и осальмида устанавливают также с помощью общей реакции на фенольный гидроксил, действуя раствором хлорида железа (III). Учитывая растворимость, для испытания салициламида берут водное извлечение, а для осальмида — спиртовой раствор. В обоих случаях появляется красно-фиолетовое окрашивание.

Наличие фенольного гидроксила в ароматическом ядре молекулы салициламида подтверждают по образованию дибромпроизводного:

Для качественного и количественного анализа используют реакцию гидролиза в щелочной или кислой среде. Амидную группу обнаруживают по выделению аммиака (запах, изменение окраски красной лакмусовой бумаги) при кипячении салициламида в 30%-ном растворе гидроксида натрия:

Для испытания подлинности осальмида используют реакцию гидролиза в кислой

среде, в результате которой образуются n-аминофенол и салициловая кислота:

Выделившийся n-аминофенол идентифицируют по цветной реакции с резорцином в щелочной среде:

Образуется индофенолят натрия, окрашенный в синий цвет, который переходит в кислой среде в индофенол (красного цвета). Процесс окисления до индофенола происходит за счет кислорода воздуха. В некоторых методиках рекомендуют в качестве окислителя добавлять небольшое количество раствора иода (появляется темно-фиолетовая окраска).

С азотистой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты салициламид образует розоватое, а осальмид — грязно-фиолетовое окрашивание. Аналогичные результаты получаются при взаимодействии с раствором формальдегида в серной кислоте (реактив Марки). Осальмид при взаимодействии с хлороформом и гидроксидом натрия образует ауриновый краситель желто-зеленого цвета (химизм см. ч. 2, гл. 31).

Подобно другим фенолам салициламид и его производные дают положительную реакцию с 2,6-дихлорхинонхлоримидом, образуя в присутствии аммиака индофенолы, извлекаемые бутанолом. В случае салициламида его слой окрашивается в синий, а осальмида — в зеленый цвет.

Салициламид и осальмид при взаимодействии с 5%-ным раствором сульфата титана образуют осадки желтого цвета. Осальмид можно отличить от салициламида по реакции с 0,5%-ным раствором молибденовой кислоты в присутствии концентрированного раствора аммиака. Раствор приобретает синее окрашивание. Осальмид и салициламид дают цветную реакцию с 2%-ным раствором 4-аминоантипирина в присутствии гексацианоферрата (III) калия. Образуется продукт красного цвета, который переходит в хлороформный слой.

Посторонние примеси определяют в салициламиде методом ТСХ на пластинке со слоем силикагеля F₂₅₄. Испытуемое вещество и свидетель (растворы в метаноле) наносят на пластинку, сушат и хроматографируют в системе: н-бутилацетат–хлороформ–кислота муравьиная (3:2:1). Пятно примеси по совокупности величины и интенсивности окраски не должно более чем на 1% превышать пятно свидетеля.

Исходные продукты синтеза могут быть источниками примесей в осальмиде. ФС рекомендует обнаруживать примесь n-аминофенола (не более 0,3%) в этанольном извлечении из осальмида (без предварительного гидролиза). Испытание выполняют методом ТСХ на пластинке «Силуфол УФ-254» или «Армсорб УФ-254», сравнивая пятна испытуемого вещества и СОВС после хроматографирования в системе: метанол-этилацетат (1:1). На хроматограмме после проявления парами иода должно появиться одно пятно, не превышающее по величине и интенсивности пятно СОВС.

По ФС количественное определение салициламида и осальмида выполняют методом неводного титрования, используя кислотные свойства, которые придают в безводной среде растворам вещества, имеющие в молекулах фенольные гидроксилы. Растворителем служит диметилформамид, титрантом — метилат натрия:

При определении осальмида конечную точку титрования устанавливают потенциометрически (индикатор — стеклянный электрод). Салициламид титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия в смеси метанола и бензола до ярко-лилового окрашивания (индикатор ализариновый жёлтый Р).

Количественное определение проводят также, устанавливая содержание образующегося при щелочном гидролизе аммиака (салициламид) или определяя содержание азота (осальмид). Поэтому методики определения различаются степенью разрушения молекул веществ. Салициламид гидролизуют в колбе Кьельдаля действием 30%-ного раствора гидроксида натрия (щелочной гидролиз амидной группы). Образующийся аммиак количественно отгоняют в приемник, содержащий раствор борной кислоты, затем оттитровывают 0,1 М раствором хлороводородной кислоты. Осальмид подвергают полной минерализации по методу Кьельдаля (действуя смесью сульфатов калия, меди (II) и концентрированной серной кислотой) до образования сульфата аммония. После этого добавляют 30%-ный раствор гидроксида натрия и количественно отгоняют выделившийся аммиак в приемник (далее поступают как указано выше). Аммиак образует с борной кислотой тетрагидроксиборат аммония:

H₃BO₃ + H₂O ¾® H[B(OH)₄]; NH₃ + H[B(OH)₄] ¾® NH₄[B(OH)₄]

Отгон титруют 0,1 М раствором хлороводородной кислоты:

NH₄[B(OH)₄] + HCl ¾® NH₄Cl + H₃BO₃ + H₂O

Броматометрическое определение салициламида основано на образовании амида 3,5-дибромсалициловой кислоты (дибромсалициламида). Навеску растворяют в воде, прибавляют хлороводородную кислоту, бромид калия и избыток 0,1 М раствора бромата калия. Выпавший осадок дибромсалициламида (химизм указан выше) не мешает определению избытка бромида калия, поэтому добавляют иодид калия и выделившийся иод оттитровывают 0,1 М раствором тиосульфата натрия.

Салициламид и осальмид хранят в хорошо укупоренной таре, в сухом, защищенном от света месте. При хранении следует учитывать способность салициламида возгоняться.

Салициламид назначают внутрь, подобно кислоте ацетилсалициловой, по 0,25–0,5 г в качестве противоревматического, противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего средства. Осальмид применяют как желчегонное средство в таблетках по 0,25–0,5 г 3 раза в день.

ГЛАВА 36.