Биологические предпосылки получения

К числу производных арилалкиламинов относятся как природные биологически активные вещества (алкалоиды, гормоны, антибиотики), так и их синтетические аналоги. Все они в качестве структурной основы содержат в молекуле фенилалкиламин:

Предпосылкой создания многочисленных лекарственных средств, производных фенилалкиламинов, явилось обнаружение в 1895 г в экстрактах надпочечников и последующее осуществление синтеза в 1904 г адреналина. Вначале его применяли для повышения артериального давления при коллапсе и для купирования приступов бронхиальной астмы. Позже было установлено, что адреналин и подобные ему вещества играют важную роль в химической передаче нервного возбуждения.

Последующие исследования показали, что нейромедиаторную роль в организме осуществляет не сам адреналин, а норадреналин и его предшественник дофамин. Это открытие положило начало работам по синтезу адреналиноподобных соединений. В дальнейшем был раскрыт последовательный биосинтез, который осуществляется из аминокислот по схеме:

Каждый этап биосинтеза катализируется в организме определённым ферментом. Синтез допа — ферментом тирозингидроксилазой и активируется ионами кальция. Превращение допа в дофамин катализируется декарбоксилазой. Дофамин накапливается в различных отделах ЦНС. В аксонах нервных волокон и в мозговом слое надпочечников дофамин выполняет роль промежуточного метаболита. В этих тканях он при участии b-гидроксилазы гидроксилируется до l-норадреналина, который в мозговом слое надпочечников при участии фениламиноэтанол-N-метилтрансферазы превращается в l-адреналин. Таким образом, адренергический медиатор норадреналин является предшественником («прекурсором») адреналина, а дофамин — нейромедиатором.

Получаемые в процессе биосинтеза в организме соединения носят название катехоламинов — группы биогенных аминов, производных пирокатехина (катехола).

Рецепторы катехоламинов есть практически во всех тканях организма человека. Они регулируют многие физиологические функции, в т.ч. повышают частоту и силу сердечных сокращений, уменьшают периферическое сопротивление сосудов, стимулируют гликогенолиз, липолиз, белковый обмен и т.д.

Установленное в результате изучения биосинтеза столь широкое и разностороннее влияние катехоламинов на функции организма явилось основой для их широкого использования в качестве эффективных лекарственных средств.

Одним из продуктов биосинтеза катехоламинов является допа (дофа). Он относится к числу гидроксифенилалифатических аминокислот; его l-изомер (леводопа) и синтетические производные нашли применение в медицинской практике. Один из них — метилдопа, являющийся специфическим стимулятором a₂-адренорецепторов, активное гипотензивное средство.

Адреномиметическим действием обладает также ряд других природных веществ. К ним относятся алкалоиды, являющиеся производными фенилалкиламина, в частности эфедрин и его изомеры.

Раскрытие химической структуры катехоламинов и выяснение их роли в организме привело к синтезу большого числа аналогов — близких по химической структуре к природным соединениям, обладающих «изменёнными» фармакологическими свойствами.

Они представляют собой фенилалкиламины (табл. 31.1), обладают адреномиметическим действием. Проведённые в 1906-1912 гг. исследования внесли важный вклад в учение о связи между их химической структурой и действием на организм. В результате были созданы сосудосуживающие средства: фетанол (этилэфедрин), мезатон (фенилэфрин).

Одним из первых синтетических аналогов адреналина и норадреналина был полученный в 1936 г изадрин (изопропилнорадреналин). Он не оказывает, в отличие от адреналина, сосудосуживающего действия. Изадрин является неизбирательным b-адреностимулятором, эффективным бронхорасширяющим и кардиостимулирующим средством. Вслед за ним были синтезированы его аналоги, которые нашли широкое применение в медицинской практике. В их числе b-адреностимуляторы: фенотерол, сальбутамол, тербуталин.

Рассмотрение химического строения указанных лекарственных веществ позволяет сделать заключение о том, что применяемые в медицине фенилалкиламины имеют единую структурную основу:

Они отличаются наличием различных заместителей (табл. 41.1).

41.1. Химическая структура фенилалкиламинов и их производных

Лекарственное вещество	Заместители
		a	b	N
Дофамин	–OH	–OH	H	H, H	H
Норадреналин	–OH	–OH	H, H	-OH	H
Адреналин	–OH	–OH	H, H	-OH	–CH3
Дофа (леводопа)	–OH	–OH	H	H, –COOH	H
Метилдофа (метилдопа)	–OH	–OH	H	–CH3,–COOH	H
Эфедрин (дэфедрин)	H	H	–OH	H, –CH3	–CH3
Мезатон	–OH	H	–OH	H, H	–CH3
Фетанол	–OH	H	–OH	H, H	–C2H5
Изадрин	–OH	–OH	–OH	H, H

Сходны по химическому строению с изадрином и другие синтетические аналоги катехоламинов: фенотерол, сальбутамол, верапамил.

В результате направленного научного поиска по принципу «конструирования» лекарственных веществ, на основе данных о физиологической роли b-адренорецепторов был осуществлён синтез ряда соединений, проявляющих b-адреноблокирующее действие — так называемых b-адреноблокаторов. Адреноблокаторы по избирательности действия разделяются на b₁- и b₂-адреноблокаторы. Это действующие одновременно на b₁ (сердце) и b₂ (бронхи) адренорецепторы. Их называют неизбирательными (коллективными). Блокирующие только b₁-адренорецепторы (сердце), называют избирательными (кардиоселективными).

В числе первых в 1964 г синтезирован и быстро нашёл применение обладающий антигипертензивным и противоаритмическим действием избирательный b₁-адреноблокатор пропанолол (анаприлин). Затем были получены неизбирательные (окспренолол, пиндолол, надолол) и избирательные (атенолол, практолол, метопролол) адреноблокаторы. С точки зрения химического строения эти лекарственные вещества составляют группу замещённых гидроксипропаноламинов. Подобно фенилалкиламинам, они сходны между собой по химической структуре, т.к. все имеют в молекуле связанную простой эфирной связью ароматическую и алифатическую часть.

Кроме рассмотренных арилалкиламинов и гидроксифенилалкиламинов, к этому ряду соединений могут быть отнесены: нитрофенилалкиламины (антибиотик хлорамфеникол и его эфиры) и аминодибромфенилалкиламины (синтетические средства бромгексин и амброксол). Структурной основой указанных лекарственных веществ также является фенилалкиламин.