ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛУКСУСНОЙ И ФЕНИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

К числу современных нестероидных противовоспалительных средств относится ряд лекарственных веществ, производных арилалифатических кислот: фенилуксусной (I) — диклофенак, применяемый в виде натриевой соли, и фенилпропионовой (II) — ибупрофен.

В орто- или пара-положении фенильного радикала они имеют заместители ароматической или алифатической структуры.

Синтезируют ибупрофен из п-изобутилацетофенона по схеме:

Синтез натрия диклофенака осуществляют из 2,6-дихлорацетанилида и бромбензола. Образующийся N-(2,6-дихлорфенил)-индолинона-2 подвергают щелочному гидролизу:

38.1. Свойства натрия диклофенака и ибупрофена

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Diclofenac Sodium— натрия диклофенак (Ортофен)	натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты	От белого с кремоватым оттенком до светло-кремового цвета кристаллический порошок без запаха
Ibuprofen— ибупрофен	d,l-2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота	Белый или почти белый кристаллический порошок с характерным запахом. Т. пл. 75–77,5°C

По физическим свойствам (табл. 38.1) натрия диклофенак и ибупрофен — белые или почти белые кристаллические вещества. Ибупрофен, являющийся органической кислотой, практически нерастворим в органических растворителях (этаноле, эфире, хлороформе), мало растворим в этилацетате. Натрия диклофенак, представляющий собой натриевую соль, мало растворим в воде, легко — в этаноле и метаноле, практически нерастворим в хлороформе.

К ФС на натрия диклофенак и ибупрофен прилагаются рисунки ИК-спектров, полосы поглощения которых должны полностью соответствовать ИК-спектрам испытуемых лекарственных веществ в области 4000-400 см^–1.

Подлинность устанавливают также с помощью УФ-спектров. Растворы ибупрофена в 0,1 М натрия гидроксиде в области 240-350 нм имеют максимумы поглощения при 265, 273 нм и плечо от 257 до 261 нм, а УФ-спектр натрия диклофенака в том же растворителе — максимум поглощения при 276 нм и минимум при 249 нм.

Для испытания на подлинность используют реакции солеобразования и комплексообразования. При добавлении к нейтральному раствору натрия диклофенака по 2 капли растворов солей тяжелых металлов: 2% нитрата серебра, 3% хлорида железа (III), 10% сульфата меди (II) выпадает соответственно белый, желто-коричневый, светло-зеленый осадок.

Под действием концентрированной серной кислоты кристаллы натрия диклофенака приобретают малиновое окрашивание (реакцию выполняют на часовом стекле). Окрашенные продукты окисления получаются при действии растворами дихромата калия, нитрита натрия, перманганата калия, иодата калия в той же кислоте. Реактив Марки образует зелено-белое кольцо при наслаивании на раствор натрия диклофенака в концентрированной серной кислоте.

Диклофенак-натрий даёт характерную реакцию на ион натрия и на хлориды в фильтрате (после прокаливания в тигле и растворения содержимого в воде).

При добавлении к водному раствору натрия диклофенака разведенной хлороводородной кислоты выпадает белый осадок 2-[2,6-(дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты, которая частично превращается в индолинон:

Подлинность ибупрофена подтверждают также методом ВЭЖХ, сравнивая со стандартным образцом. Наличие посторонних примесей в ибупрофене устанавливают методом ГЖХ (по отношению суммы площадей пиков, обусловленных примесями, к площади пика ибупрофена) и методом ТСХ на силикагеле по сравнению интенсивности окраски пятен растворов испытуемого вещества, содержащих 100 мг/мл и 1 мг/мл.

При испытании на чистоту натрия диклофенака устанавливают методом ВЭЖХ наличие примесей промежуточных продуктов синтеза: [2-(2,6-дихлорфениламино)фенил] уксусной кислоты и N-(2,6-дихлорфенил)индолинона-2. Используют подвижную фазу: метанол-0,1%-ный раствор ортофосфорной кислоты (6:4), детектор — спектрофотометр (длина волны 254 нм).

Количественное определение ибупрофена выполняют алкалиметрическим методом. После растворения в предварительно нейтрализованном этаноле, титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин):

В титранте не должно быть примеси карбонатов. При выполнении определения ставят контрольный опыт (титруют без испытуемого вещества).

Для количественного определения ибупрофена используют метод ВЭЖХ с подвижной фазой: хлоруксусная кислота-раствор аммиака-ацетонитрил, детектируют при длине волны 254 нм.

Натрия диклофенак определяют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты, титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). Точку эквивалентности устанавливают потенциометрически.

Хранят лекарственные вещества по списку Б, в сухом, защищённом от света месте при комнатной температуре, в хорошо укупоренной таре.

Натрия диклофенак и ибупрофен обладают противовоспалительной, анальгезирующей, жаропонижающей активностью. Их применяют при ревматоидном и других артритах, артрозах, а также при болевом синдроме (невралгии, миалгии).

Натрия диклофенак выпускают в виде таблеток по 0,025 г, таблеток-ретард по 0,1 г; 2,5%-ных растворов в ампулах по 3 мл, гелей и мазей для наружного применения. Ибупрофен — в виде таблеток по 0,2 г.

ГЛАВА 39.

ПРОИЗВОДНЫЕ БУТИРОФЕНОНА

Бутирофенон представляет собой арилалифатический кетон, включающий фенильный и пропильный радикалы. Его рассматривают также как производное масляной (отсюда — «бутиро-») кислоты, в которой группа –OH замещена фенильным радикалом:

Общая схема синтеза арилалифатических кетонов, в т.ч. бутирофенона, состоит во взаимодействии хлорангидрида бензойной кислоты с алкилмагниевыми солями:

Введение в п-положение фенильного радикала атома фтора и присоединение к алифатическому радикалу азота пиперидинового цикла или другого гетероциклического производного привело к созданию целого ряда высокоэффективных нейротропных средств, получивших название «бутирофеноны» (галоперидол, трифлуперидол, дроперидол, бенперидол и др.). Их общая формула:

39.1. Свойства галоперидола

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Haloperidol— галоперидол	4-(n-хлорфенил)-1-[3’-(n-фторбензоил)-пропил]-пиперидинол-4	Белый или слегка желтоватый мелкокристаллический порошок без запаха. Т. пл. 149-153 °C

Галоперидол — белое кристаллическое вещество (табл. 39.1), практически нерастворимое в воде, мало растворимое в этаноле, очень мало в эфире, растворимое в хлороформе.

Подлинность галоперидола устанавливают по ИК- и УФ-спектрам. ИК-спектр, снятый после прессования в таблетках калия бромида (1:200), в области 4000-400 см^–1 должен иметь полосы поглощения, полностью совпадающие с рисунком спектра, прилагаемым к ФС. УФ-спектр раствора галоперидола в смеси метанола и 0,1 М раствора хлороводородной кислоты (9:1) должен иметь максимум поглощения при 245 нм. МФ регламентирует значение оптической плотности растворов с концентрацией 15 мкг/мл при этой длине волны.

Для обнаружения атомов фтора и хлора галоперидол предварительно сжигают в колбе с кислородом, используя в качестве поглощающей жидкости раствор гидроксида натрия. Образовавшийся фторид-ион обнаруживают по выделению свободного ализарина после взаимодействия поглощающей жидкости с комплексом нитрата циркония и ализарина (красно-фиолетовое окрашивание, переходящее в жёлтое (см. ч. 2, глава 11). Хлорид-ион обнаруживают реакцией с раствором нитрата серебра.

Посторонние примеси по ФС устанавливают двумя методами. Методом ТСХ на силикагеле 60 F₂₅₄ путём сравнения пятен растворов свидетелей и испытуемого вещества. Суммарное содержание примесей не должно превышать 1%. Методом УФ-спектрофотометрии примеси устанавливают по оптической плотности испытуемого 0,1% раствора галоперидола в смеси метанола и 0,1 М раствора хлороводородной кислоты (9:1). Оптическая плотность, измеренная при 335 нм относительно смеси растворителей, не должна превышать 0,3.

Количественное определение галоперидола выполняют методом неводного титрования в смеси уксусного ангидрида и ледяной уксусной кислоты. Индикатор — кристаллический фиолетовый или стеклянный электрод при потенциометрическом титровании, титрант — кислота хлорная.

Хранят галоперидол по списку Б, в хорошо укупоренной таре, в защищённом от света месте, при комнатной температуре.

Галоперидол — один из наиболее активных современных нейролептиков, проявляющий также противосудорожное, антигистаминное, жаропонижающее, седативное и противорвотное действие. Назначают при шизофренических и других, в т.ч. алкогольных психозах, депрессиях или агрессивности, заикании, стойкой рвоте, икоте. Применяют внутрь в виде таблеток по 0,0015 и 0,005, внутримышечно (до 1 мл 0,5%-ного раствора).

ГЛАВА 40.