АРОМАТИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ И ИХ СОЛИ

Ароматические кислоты — производные ароматических углеводородов, у которых в бензольном ядре один или несколько атомов водорода замещены карбоксильными группами. В качестве лекарственных веществ и исходных продуктов их синтеза наибольшее значение имеют кислота бензойная (I) и кислота салициловая (II) (фенолокислота):

Константа диссоциации у кислоты бензойной имеет несколько меньшее значение (K = 6,3 × 10^–5), чем у уксусной (K = 1,8 × 10^–5). Аналогичными химическими свойствами обладает и кислота салициловая, однако присутствие фенольного гидроксила в ее молекуле повышает константу диссоциации до 1,06×10^–3 и расширяет число аналитических реакций, которые могут быть использованы для качественного и количественного анализа. Бензойная и салициловая кислоты при взаимодействии со щелочами образуют соли.

Натриевые соли бензойной и салициловой кислот в отличие от самих кислот легко растворимы в воде. В водных растворах они ведут себя как соли сильных оснований и слабых кислот, диссоциируя на ионы натрия и, соответственно, бензоат- или салицилат-ионы.

В медицинской практике применяют кислоту бензойную, кислоту салициловую, натрия бензоат и натрия салицилат.

Бензойная кислота и её эфиры содержатся в бензойной смоле, гвоздичном масле, перуанском бальзаме.

Кислоты бензойную и салициловую получают, используя общие методы синтеза ароматических кислот. Синтезируют кислоту бензойную, окисляя толуол различными окислителями — азотной или хромовой кислотами, дихроматом калия, диоксидом марганца:

Современный промышленный способ основан на жидкофазном окислении толуола кислородом воздуха при 130-160 °C и давлении 308-790 кПа по схеме:

В химической промышленности кислоту салициловую получают карбоксилированием фенола по реакции Кольбе–Шмидта:

Выпаренную досуха смесь фенола и эквивалентного количества гидроксида натрия нагревают в автоклавах (130°C) с диоксидом углерода под давлением 450–500 кПа (4,5–5 атм). Продукт реакции растворяют в воде, подкисляют хлороводородной кислотой и выделившуюся кислоту салициловую перекристаллизовывают.

Механизм реакции Кольбе–Шмидта заключается во внедрении (электрофильной атаке) диоксида углерода в бензольное ядро в орто- и пара-положения, активированные наличием фенолята. Важную роль в этом процессе играет природа щелочного катиона. При карбонизации фенолята калия происходит образование смеси салициловой и n-оксибензойной кислот. При использовании фенолята натрия получается в основном кислота салициловая. При синтезе кислоты салициловой могут образовываться также небольшие количества оксидифенила:

Натрия бензоат и натрия салицилат получают, выпаривая досуха раствор соответствующей кислоты (бензойной или салициловой), нейтрализованной эквивалентным количеством карбоната или гидрокарбоната натрия:

Полученную соль перекристаллизовывают из спирта. В физических свойствах и способах испытания ароматических кислот и их солей имеются как сходства, так и различия. Все они либо кристаллы, либо кристаллические порошки. Однако форма кристаллов у них различна (по форме кристаллов кислоты можно отличить от соответствующих натриевых солей). При 370 °C кислота бензойная разлагается до бензола и диоксида углерода. Кислоты бензойная и салициловая летучи с водяным паром и при осторожном нагревании возгоняются, отличить их можно по температуре плавления (табл. 34.1).

34.1. Свойства ароматических кислот и их солей

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Acidum benzoicum— кислота бензойная	кислота бензойная	Бесцветные игольчатые кристаллы или белый мелкокристаллический порошок. Т. пл. 122–124,5°C
Natrii benzoas— натрия бензоат	натрия бензоат	Белый мелкокристаллический порошок без запаха или с очень слабым запахом
Acidum salicylicum— кислота салициловая	o-оксибензойная кислота	Белые мелкие игольчатые кристаллы или кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 158–161°C
Natrii salicylas— натрия салицилат	натрия салицилат	Белый кристаллический порошок или мелкие чешуйки без запаха

Кислоты мало растворимы в воде (растворимы в кипящей воде), легко растворимы в этаноле и эфире. Кислота салициловая в отличие от бензойной умеренно растворима в хлороформе. Натрия бензоат легко, а натрия салицилат очень легко растворим в воде. В этаноле натрия салицилат растворим, а натрия бензоат — умеренно растворим. Обе соли практически нерастворимы в эфире. Натрия салицилат легко, но медленно растворим в глицерине.

Подлинность натрия салицилата подтверждают с помощью ИК-спектра в области 4000-400 см^–1 (спресованный в таблетках с бромидом калия), который должен полностью совпадать со спектром, прилагаемым к ФС. УФ-спектр водного раствора натрия бензоата в области 220-300 нм должен иметь максимум поглощения при 226 нм. Раствор (0,001%) кислоты салициловой в 0,5 М растворе серной кислоты имеет два максимума поглощения при 235 и 300 нм.

Кислота бензойная и натрия бензоат дают характерную реакцию с раствором хлорида железа (III). Кислоту бензойную предварительно растворяют в 0,1 М растворе гидроксида натрия (реакция раствора должна быть нейтральной). В результате реакции образуется нерастворимый в воде основной бензоат железа (III) розово-желтого цвета:

Идентифицировать кислоту бензойную можно путем превращения ее в кислоту салициловую. Для этого нагревают раствор кислоты бензойной с избытком карбоната натрия и фильтруют. К нейтральному фильтрату добавляют 0,3%-ный раствор пероксида водорода и 1%-ный раствор железоаммониевых квасцов. После нагревания в течение 5 мин на кипящей водяной бане появляется фиолетовое окрашивание.

Для испытания подлинности кислоты салициловой и натрия салицилата также используют в качестве реактива раствор хлорида железа (III). Окраска и состав образующихся комплексов непостоянны и зависят от соотношения лекарственного вещества и реактива, а также от pH среды. При pH 2–3 образуется окрашенный в фиолетовый цвет моносалицилат железа (III), при pH 3–8 — красного цвета дисалицилат, а при pH 8–10 — желтого цвета трисалицилат:

При добавлении минеральных кислот указанные комплексы разрушаются, окраска исчезает и выпадает белый осадок кислоты салициловой. В присутствии уксусной кислоты окраска сохраняется, под действием ацетата натрия переходит в бурую.

Бензоат- и салицилат-ионы вступают в реакции и с другими солями тяжелых металлов. Белые осадки образуются при взаимодействии с раствором нитрата серебра. С раствором сульфата меди натрия салицилат образует зеленого цвета салицилат меди:

При нагревании кислоты салициловой или натрия салицилата с концентрированной серной кислотой и метанолом возникает резкий характерный запах метилсалицилата.

При нагревании выше температуры плавления кристаллов кислоты салициловой или нагревании ее смеси с кристаллами солей органических кислот (цитрата или ацетата натрия) происходит разложение с образованием фенола (запах) и диоксида углерода:

Образование диоксида углерода происходит и при нагревании кислоты салициловой с концентрированной серной кислотой. Диоксид углерода можно обнаружить по образованию опалесценции при пропускании выделяющегося газа через известковую воду:

Ca(OH)₂ + CO₂ ¾® CaCO₃¯ + H₂O

Кислота салициловая образует окрашенное в красный цвет соединение (ауриновый краситель) при действии раствором формальдегида в присутствии концентрированной серной кислоты (см. ч. II, 22.1).

Подлинность натрия бензоата и натрия салицилата устанавливают по иону натрия (окраска бесцветного пламени горелки в желтый цвет) и по выделению соответствующих кислот после нейтрализации растворов натриевых солей разведенной азотной кислотой. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и идентифицируют по температуре плавления (120–124,5 °C у бензойной кислоты и 156–161°C у салициловой).

При испытании на чистоту устанавливают отсутствие или допустимые пределы примесей исходных или промежуточных продуктов синтеза (фталевая кислота, фенол, оксидифенил), а также восстанавливающих веществ и органических примесей, кислотность или щёлочность, прозрачность и цветность растворов, микробиологическую чистоту.

Способы количественного определения бензойной и салициловой кислот основаны на использовании алкалиметрического метода. В качестве растворителя используют этанол (так как кислоты мало растворимы в воде). Этанол предварительно нейтрализуют по фенолфталеину (феноловому красному). Затем растворяют навеску и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (не содержащим карбонатов) с тем же индикатором:

Наличие сильной внутримолекулярной водородной связи между карбоксильной и гидроксильной группами обусловливает более активные кислотные свойства кислоты салициловой. С одним эквивалентом щелочи образуется соль по карбоксильной группе, а с избытком — также и феноксид:

Натрия бензоат, натрия салицилат, как и другие соли сильных оснований и слабых кислот, количественно определяют ацидиметрическим методом. Титруют раствором хлороводородной кислоты, используя смешанный индикатор (смесь равных количеств метилового оранжевого и метиленового синего). Титрование ведут в присутствии эфира, так как выделяющаяся кислота (бензойная или салициловая) изменяет pH водного раствора до 2,5–3,0. Это приводит к изменению окраски индикатора до наступления эквивалентной точки. Присутствие эфира предотвращает это явление, так как он извлекает выделяющуюся бензойную (салициловую) кислоту:

Количественное определение кислоты салициловой и натрия салицилата можно выполнить также бромид-броматометрическим методом, так как они являются производными фенола:

KBrO₃ + 5KBr + 3H₂SO₄ ¾® 3Br₂ + 3K₂SO₄ + 3H₂O

Избыток брома затем определяют иодометрическим методом:

Br₂ + 2KI ¾® I₂ + 2KBr

I₂ + 2Na₂S₂O₃ ¾® 2NaI + Na₂S₄O₆

Определить содержание кислоты салициловой и натрия салицилата можно иодхлорометрическим методом, основанным на иодировании этих веществ в орто- и пара-положениях до дииодпроизводных:

Затем прибавляют 10%-ный раствор иодида калия, который взаимодействует с избытком иодмонохлорида и выделившийся иод оттитровывают 0,1 М раствором тиосульфата натрия:

ICl + KI ¾® I₂ + KCl

I₂ + 2Na₂S₂O₃ ¾® 2NaI + Na₂S₄O₆

Натрия салицилат определяют (по ФС) также методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты (титрант 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор кристаллический фиолетовый).

Хранят ароматические кислоты и их соли в сухом, защищённом от света месте, при комнатной температуре, в хорошо укупоренной таре, учитывая возможность возгонки кислоты бензойной и кислоты салициловой.

Применяют кислоты бензойную и салициловую наружно в качестве антисептических средств. Натрия бензоат назначают как отхаркивающее средство (в микстурах по 0,2–0,5 г или внутривенно в виде 15%-ного раствора). Кислоту салициловую назначают в качестве антисептического и кератолитического средства наружно, в виде спиртовых растворов, присыпок (2–5%-ных), мазей и паст (1–10%-ных). Натрия салицилат оказывает противоревматическое, противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее действие при приеме внутрь в дозах по 0,5–1,0 г.

ГЛАВА 35.

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОЛОКИСЛОТ

Общая характеристика

К этой группе могут быть отнесены сложные эфиры салициловой кислоты и производные амида салициловой кислоты. Салициловая кислота образует сложные эфиры как с органическими кислотами (I) за счет взаимодействия с фенольным гидроксилом, так и со спиртами или фенолами (II) за счет взаимодействия с карбоксильной группой. Производные амида салициловой кислоты имеют общую формулу (III):