Сложные эфиры салициловой кислоты

Из группы лекарственных веществ, производных сложных эфиров салициловой кислоты, будет рассмотрена кислота ацетилсалициловая, представляющая собой сложный эфир салициловой и уксусной кислот.

Промышленный способ получения кислоты ацетилсалициловой основан на нагревании смеси салициловой кислоты, уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты:

Кислота ацетилсалициловая (табл. 35.1) — кристаллическое вещество. Она мало растворима в воде, но легко растворима в растворах гидроксидов щелочных металлов, этаноле, хлороформе.

35.1. Свойства кислоты ацетилсалициловой

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Acetylsalicylic acid— кислота ацетилсалициловая	салициловый эфир уксусной кислоты	Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом. Т. пл. 133–138°C

Подлинность кислоты ацетилсалициловой подтверждают по ИК-спектру в области 4000-400 см^–1 (в дисках с бромидом калия). Он должен полностью совпадать с полосами поглощения прилагаемого к ФС спектра. УФ-спектр 0,007%-ного раствора кислоты ацетилсалициловой в хлороформе имеет в области 260-350 нм максимум поглощения при 278 нм, а УФ-спектр 0,001%-ного раствора в 0,1 М растворе серной кислоты в области 220-350 нм — два максимума при 228 и 276 нм и один минимум поглощения при 257 нм.

Для испытания подлинности используют реакцию гидролиза в кислой или щелочной среде с последующей идентификацией продуктов гидролиза. Кислоту ацетилсалициловую подвергают гидролизу в щелочной среде:

Затем подкисляют разведенной серной кислотой и наблюдают образование белого кристаллического осадка салициловой кислоты:

2CH₃COONa + H₂SO₄ ¾® 2CH₃COOH + Na₂SO₄

К фильтрату, содержащему уксусную кислоту, прибавляют этанол и концентрированную серную кислоту — образуется уксусноэтиловый эфир, имеющий характерный запах:

Салициловую кислоту, содержащуюся в осадке, растворяют в этаноле и идентифицируют с помощью хлорида железа (III) по образованию фиолетового окрашивания.

Кислоту ацетилсалициловую можно подвергнуть и кислотному гидролизу. При добавлении концентрированной серной кислоты и воды ощущается запах уксусной кислоты. Если затем добавить раствор формальдегида, то появляется розовое окрашивание (цветная реакция на салициловую кислоту).

Кислота ацетилсалициловая при взаимодействии с 2%-ными растворами 4-аминоантипирина и гексацианоферрата (III) калия приобретают желтое окрашивание (хлороформное извлечение).

При испытании на чистоту устанавливают содержание примеси свободной салициловой кислоты (не более 0,05%) фотоколориметрическим методом, с использованием в качестве реактива железоаммониевых квасцов, измеряя светопоглощение при длине волны 520 нм. Расчёты выполняют по РСО кислоты салициловой. Обнаруживают также органические примеси и вещества, нерастворимые в растворе карбоната натрия.

Кислоту ацетилсалициловую количественно можно определить цериметрическим методом, основанным на окислении сульфатом церия (IV) до образования глутаровой, муравьиной и других алифатических кислот. Химизм и методика определения сходна с цериметрическим определением резорцина (см. ч. 2, гл. 31).

Для количественного определения кислоты ацетилсалициловой может быть использована реакция щелочного гидролиза. Для этого берут избыток 0,5 М раствора гидроксида натрия (не содержащего карбонатов) и гидролизуют при нагревании на кипящей водяной бане с обратным холодильником (химизм указан при описании испытания на подлинность). Избыток титрованного раствора гидроксида натрия оттитровывают 0,5 М раствором хлороводородной кислоты.

Для определения кислоты ацетилсалициловой ФС рекомендован способ, основанный на её нейтрализации без предварительного гидролиза:

Кислоту ацетилсалициловую растворяют в нейтрализованном и охлажденном до 8–10 °C этаноле и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин).

В результате исследования УФ-спектров поглощения растворов кислоты ацетилсалициловой и других сложных эфиров салициловой кислоты в различных растворителях (вода, этанол, хлороформ, дихлорэтан, 0,1 М раствор гидроксида натрия) разработаны методики их спектрофотометрического определения непосредственным и дифференциальным методами (С.Г. Тираспольская).

Описан УФ-спектрофотометрический способ определения кислоты ацетилсалициловой, основанный на предварительном ее гидролизе в щелочной среде до салицилата натрия в присутствии пероксида водорода. Последний ускоряет процесс гидролиза, окончание которого наступает через 15 мин. Затем измеряют оптическую плотность раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения (290 нм).

Кислоту ацетилсалициловую хранят в сухом месте, в хорошо укупоренной таре. Она устойчива в сухом воздухе, во влажном — постепенно гидролизуется с образованием кислот уксусной и салициловой.

Кислоту ацетилсалициловую применяют внутрь в качестве противоревматического, противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего средства по 0,25–0,5 г 3–4 раза в день. Исследования последних лет показали, что кислота ацетилсалициловая в малых дозах оказывает также антитромботическое действие, так как угнетает агрегацию тромбоцитов.

Кислоту ацетилсалициловую называют лекарством XX века. Считают, что указанным её «лечебный потенциал» не исчерпан. Однако она не лишена побочных явлений, т.к. раздражает слизистую оболочку желудка, может вызвать кровотечение, аллергические реакции и др.