Нейролептики. Классификация. Фармакологическая характеристика

Механизм действия. Показания к назначению. Побочные эффекты Нейролептики по химическому строению делятся на следующие группы:

1. Производные фенотиазина: хлорпромазин (аминазин), левомепромазин (тизерцин), перфеназин (этаперазин),трифлуоперазин (трифтазин), флуфеназин (фторфеназин), перициазин (неулептил), тиоридазин (сонапакс).

2. Производные бутирофенона: галоперидол, дроперидол.

3. Производные разных химических групп: клозапин (лепонекс), хлорпротиксен, сульпирид (эглонил), резерпин.

В нарушении психической деятельности большое значение имеет изменение основных медиаторных систем в соответствующих структурах мозга (ретикулярной формации, лимбической системе, гипоталамусе). Так, психические расстройства при шизофрении(мании, бред, галлюцинации) возникают при гиперфункции дофаминовых систем;

Психоэмоциональное напряжение, тревога, страх, связаны с повышением роли адренергических, серотонинергических систем.

Нейролептики, обладая способностью вмешиваться в обмен определенных медиаторных структур мозга , уравновешивают медиаторный фон. Проникая в головной мозг. они блокируют дофаминовые, адренергические, серотонинергические, холинергические рецепторы, либо тормозят выброс соответствующих медиаторов, а также могут инактивировать их в нервном окончании.

Фармакологические свойства.Нейролептики оказывают многогранное действие, вызывают многозвеньевую блокаду центральной и вегетативной нервной системы. Препараты имеют своеобразный успокаивающий эффект, снижают психомоторное возбуждение, двигательную активность, агрессивность; вызывают безразличие к окружающей среде, эмоциональную "тупость", тормозят условно- рефлекторную деятельность и даже подавляют рефлекс избегания опасности. Успокаивающее действие нейролептиков связано с угнетением адренергической и серотонинергической передачи в ретикулярной формации, ядрах среднего мозга. За счет выраженного успокаивающего эффекта нейролептики потенцируют и пролонгируют действие средств, угнетающих центральную нервную систему (общих анестетиков, снотворных, болеутоляющих и др.).

Все эти препараты, в отличие от других успокаивающих, обладают антипсихотическим действием (снимают бред, галлюцинации). Этот эффект объясняется блокадой дофаминовых рецепторов в головном мозге. При шизофрении в определенных его структурах увеличивается плотность дофаминовых рецепторов. Нейролептики ее снижают. Они уменьшают также количество синаптического дофамина. Со снижением дофаминовой активности связано не только антипсихотическое действие, но и основной побочный эффект этих препаратов - экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсонизм): нейролептики блокируют дофаминовую передачу в черной субстанции, что приводит к растормаживанию стриопаллидарной системы. Экстрапирамидные расстройства менее характерны для нейролептиков, обладающих центральной холинолитической активностью и избирательно блокирующих дофаминовые рецепторы лимбической системы и коры мозга.

Нейролептики угнетают вегетативную нервную систему, многие из них обладают a-адреноблокирующим действием (аминазин,дроперидол и др.), расширяя сосуды, снижают артериальное давление. Кроме того, некоторые нейролептики проявляют М-холиноблокирующие свойства (вызывают тахикардию, снижают секрецию слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез).Резерпин является симпатолитиком, уменьшает количество норадреналина в окончаниях симпатических нервов и снижает артериальное давление. Нейролептикам свойственна антигистаминная и антисеротониновая активность.

Ряд нейролептиков (галоперидол, дроперидол, этаперазин, аминазин) подавляют рвоту и икоту. Они блокируют дофаминовые рецепторы триггерной зоны продолговатого мозга, импульсы с которой стимулируют рвотный центр. Препараты предупреждают и снимают рвоту, вызванную лучевой и химиотерапией злокачественных новообразований, передозировкой препаратов наперстянки и др.

Многие нейролептики оказывают гипотермическое действие. Они способны снижать не только повышенную, но и нормальную температуру тела, так как увеличивают теплоотдачу (блокада α-адренорецепторов приводит к расширению периферических сосудов) и уменьшают теплопродукцию (понижают активность дыхательных ферментов, вследствие чего падает потребление кислорода и тормозится интенсивность обменных процессов).

Гипотермический эффект нейролептиков используется в хирургии для искусственного охлаждения организма при операциях на сердце, мозге. Некоторые препараты (аминазин, тизерцин и др.) обладают умеренным противовоспалительным действием: уменьшают проницаемость сосудов, понижая активность кининов и гиалуронидазы. Нейролептики через блокаду дофаминовых рецепторов нарушают контроль гипоталамуса за продукцией и высвобождением тропных гормонов (увеличивается секреция пролактина и снижается - кортикотропина, соматотропного гормона).

Применение нейролептиков:

1. Для лечения различных форм шизофрении, психозов.

2. В анестезиологической практике для потенцирования действия наркозных, снотворных, болеутоляющих средств. НапримерДроперидол в сочетании с наркотическим анальгетиком фентанилом (нейролептанальгезия) используется в борьбе с болью и шоком при инфаркте миокарда и у больных с тяжелыми приступами стенокардии, при тяжелых обширных ожогах, при отеке легких.

3. При абстинентном синдроме у алкоголиков.

4. Как противорвотное и противоикотное средства (аминазин, галоперидол, этаперазин).

5. Для создания искусственной гипотермии (при операциях на сердце, мозге).

6. Для купирования гипертонических кризов (дроперидол) и лечения гипертонической болезни (резерпин).

7. При невралгии тройничного нерва (левомепромазин).

Осложнения. Экстрапирамидные расстройства (синдром паркинсонизма), проявляющиеся в виде моторных нарушений, тремора,дистонии. Для их коррекции назначают холиноблокаторы.

Нейролептики, блокирующие a-адренорецепторы (аминазин, тизерцин, дроперидол и др.), при парентеральном введении могут вызвать снижение артериального давления, вплоть до коллапса.

При длительном назначении некоторых препаратов (аминазин, резерпин) развивается депрессия, проявляется гепато- и гематотоксичность. За счет действия на дофаминовые рецепторы гипоталамуса нейролептики могут приводить к эндокринным нарушениям (как правило, обратимым): увеличивается масса тела, вплоть до ожирения, нарушается менструальный цикл, снижается потенция и др.

При длительном лечении, особенно препаратами из группы фенотиазина, появляется кожная сыпь, может развиться контактныйдерматит, фотосенсибилизация. Вследствие образования меланина кожа окрашивается в желто-коричневый или красноватый цвет. Этот пигмент может появиться в печени, в почках, в мозге, сетчатке и роговице глаза. При пигментной ретинопатии изменяется зрение к тяжелым последствиям (вплоть до внезапной смерти) приводит пигментация внутренних органов.

Каждая группа нейролептиков и отдельные препараты имеют свои особенности. Производные фенотиазина оказывают сильноеуспокаивающее действие и менее выраженное антипсихотическое.

Левомепромазин (тизерцин) близок по эффектам к аминазину, но обладает мощным анальгетическим и антигистаминнымвлиянием. Препарат применяют при невралгии тройничного нерва и неврите лицевого нерва.

Трифлуоперазин (трифтазин) сильнее аминазина по антипсихотическому эффекту, но у него менее выражены адренолитическиесвойства и отсутствует способность, присущая аминазину, вызывать скованность и оглушенность.

Перициазин (неулептил) обладает мягким успокаивающим действием, снижает конфликтность, злобность, агрессивность, нормализует поведенческие реакции ("корректор поведения").

Хлорпротиксен (производное тиоксантена) сочетает успокаивающее и антипсихотическое действие с умереннымантидепрессивным эффектом. Редко вызывает экстрапирамидные расстройства.

Галоперидол (производное бутирофенона) - один из самых активных нейролептиков, обладает выраженным антипсихотическимдействием, в 50 раз сильнее аминазина по противорвотному эффекту. Часто приводит к экстрапирамидным нарушениям (повышение мышечного напряжения, тремор).

Дроперидол оказывает быстрое, сильное, но кратковременное действие, обладает выраженным болеутоляющим,противошоковым, противорвотным, противоаритмическим эффектами. Применяется в анестезиологической практике с фентанилом(нейролептанальгезия). Иногда используется для купирования гипертонических кризов.

Сульпирид оказывает "регулирующее" действие: сочетает умеренную нейролептическую активность с антидепрессантными свойствами и слабым успокаивающим эффектом, однако при наличии у больных вялости и заторможенности, напротив, вызывает мягкую стимуляцию.

20. Транквилизаторы. Классификация. Отличие от нейролептиков. Сравнительная характеристика препаратов. Использование в стоматологической практике. Побочные эффекты - Транквилизаторы- успокаивающие средства, способные устранять страх, тревогу, эмоциональное напряжение. Как правило, обладают центральным миорелаксантным и противосудорожным эффектами. В отличие от нейролептиков не имеютантипсихотической активности, практически не влияют на вегетативную нервную систему (кроме амизила), не дают экстрапирамидных расстройств. Применяются они при невротических состояниях, для снятия эмоционального напряжения, тревоги, для устранения невротических реакций при гипертонической болезни, ИБС, язвенной болезни желудка, кожных заболеваниях: препараты часто используют в анестезиологии для медикаментозной подготовки больных-к различного рода болезненным манипуляциям, в том числе и у врача-стоматолога.

Транквилизаторы по химическому строению делят на:

1) производные бензодиазепина: хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) , диазепам (сибазон, седуксен, реланиум), феназепам,оксазепам (нозепам, тазепам), медазепам (мезапам, рудотель), мидазолам (дормикум),

2) препараты разных химических групп: мепротан, бенактизин (амизил), фенибут, мебикар, бензоклидин (оксилидин).

Механизм действия транквилизаторов связан с угнетением структур мозга (лимбической системы, гипоталамуса, ретикулярной формации ствола мозга, таламических ядер), ответственных за регуляцию эмоциональных реакций. В настоящее время хорошо изучен механизм действия производных бензодиазепина.

В мозге были найдены "бензодиазепиновые" рецепторы, тесно связанные с рецепторами g-аминомасляной кислоты (ГАМК). ГАМК - универсальный тормозной нейромедиатор, реализующий свои функции через открытие в мембране нейрона каналов для иона хлора. Возбуждение бензодиазепиновых рецепторов активирует ГАМК- рецепторы, что способствует раскрытию хлорных каналов и торможению нейронов центральной нервной системы. Бензодиазепины усиливают ГАМКергическое торможение на всех уровнях ЦНС.

Выделено несколько подтипов бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на мембране нейронов структур мозга, регулирующих эмоциональное состояние человека (лимбическая система, гипоталамус, ядра таламуса, спинной мозг). Поэтому бензодиазепины обладают разносторонней активностью: анксиолитической ("противотревожной" - снятие страха, тревоги, напряжения), седативной, гипнотической, миорелаксантной и противосудорожной.

Анксиолитическое действие связано в основном с влиянием препаратов на бензодиазепиновые рецепторы миндалевидного комплекса лимбической системы. Этот эффект присущ всем препаратам, но особенно - феназепаму, диазепаму (сибазон, седуксен),хлордиазепоксиду (хлозепид, элениум).

Седативный (успокаивающий) эффект связан с действием препаратов на другой тип бензодиазепиновых рецепторов, локализованных в ретикулярной формации ствола мозга, неспецифических ядрах таламуса. Наиболее выражен этот эффект уфеназепама, диазепама, лоразепама, но мало проявляется у мезапама, мидазолама. Седация усиливается с увеличением дозы препаратов и при длительном лечении. Тип рецепторов, локализованных в гиппокампе, обеспечивает противосудорожный эффект бензодиазепинов. Диазепам, клоназепам, нитразепам являются ведущими средствами противосудорожной терапии. Через свои рецепторы вставочных нейронов спинного мозга бензодиазепины снижают тонус скелетной мускулатуры, их относят к центральным миорелаксантам (в отличие от курареподобных средств - тубокурарин и другие - периферического действия, блокирующих нервно-мышечные синапсы). Умеренное миорелаксантное действие бензодиазепинов является положительным свойством, так как снижает настороженность, тревогу, помогает снять нервное беспокойство, как правило, сопровождающееся мышечным напряжением. Миорелаксация хорошо выражена у диазепама (сибазона, седуксена), слабо проявляется у оксазепама, медазепама. Вместе с тем глубокая миорелаксация не всегда желательна, поскольку может помешать инициативности, вниманию, принятию активных решений.

Гипнотический эффект обусловливает быстрое наступление сна, увеличивает его продолжительность и удлиняет действие средств, угнетающих центральную нервную систему. Наиболее выраженным снотворным эффектом обладают нитразепам,диазепам, феназепам.

Учитывая локализацию и функциональную значимость бензодиазепиновых рецепторов, в дальнейшем, вероятно, удастся создать вещества с высокоизбирательным действием на определенный тип рецепторов с меньшим количеством осложнений. Седативный,анксиолитический, снотворный эффекты транквилизаторов способствуют потенцированию и пролонгированию действиянаркотических анальгетиков, общих и местных анестетиков; поэтому они широко используется в анестезиологической практике.

Применение транквилизаторов:

1) неврозы, неврозоподобные состояния, психосоматические нарушения (при гипертонической болезни, стенокардии, аритмиях, язвенной болезни, кожных заболеваниях), сопровождающиеся раздражительностью, зудом и т.д.;

2) премедикация и атаральгезия (в сочетании с наркотическими анальгетиками и другими средствами) в анестезиологии;

3) предупреждение и снятие судорожного статуса - диазепам, клоназепам, феназепам, нитразепам;

4) спастические состояния скелетной мускулатуры (при поражениях головного и спинного мозга), гиперкинезия; 5) абстиненцияпри алкоголизме и наркомании.

Бензодиазепины отличаются по фармакокинетическим характеристикам. Диазепам (сибазон, седуксен), хлордиазепоксид(хлозепид, элениум) имеют высокую растворимость в жирах, поэтому быстро и хорошо всасываются, в отличие от оксазепама(нозепам, тазепам), который малорастворим в жирах. Большинство транквилизаторов, разрушаясь (окисляясь) в печени, образуют активные метаболиты. Таким метаболитом, общим для многих бензодиазепинов (хлордиазепоксид, диазепам), является десметил-диазепам, циркулирующий в организме более 65 ч. Его образование обусловливает, особенно при многократном применении, кумуляцию препарата. пролонгирование эффекта и явления последействия. Некоторые транквилизаторы дают неактивные метаболиты (конъюгаты), такие препараты (мидазолам) действуют коротко и без явлений последействия. К бензодиазепинам при частом применении развивается привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая). Длительный прием ведет к снижению краткосрочной памяти, процессов восприятия, способности переработки информации и принятия решений; возможна сонливость, головокружение, нарушение половой потенции, заторможенность. Транквилизаторы нельзя назначать водителям транспорта, диспетчерам и другим лицам, которые по роду своей деятельности должны обладать быстрой реакций. После многократного применения часто возникает "синдром отмены" (нарушение сна, раздражительность, иногда судороги). Транквилизаторы не совместимы с алкоголем, который потенцирует их действие. Иногда возникает парадоксальная реакция (возбуждение, агрессия).

Диазепам (сибазон, седуксен), хлордиазепоксид (хлозепид) широко используются для снятия страха, волнения, напряжения, усиления действия болеутоляющих средств, повышения выносливости к боли. Сибазон, при хорошо выраженном седативном,снотворном мышечно-релаксирующем и противосудорожном действии, практически не влияет на сердечно-сосудистую

систему, дыхание и широко используется для "сбалансированной анестезии" (атаральгезии) в сочетании с мощными анальгетиками, нейролептиками и закисью азота. Вызывает ретроградную амнезию.

В последние годы широко используют отечественный транквилизатор феназепам с выраженным успокаивающим,анксиолитическим и миорелаксантным эффектами.

Мидазолам (дормикум) действует коротко, обладает анксиолитическим, успокаивающим, миорелаксантным и противосудорожнымсвойствами. В печени конъюгирует с глюкуроновой кислотой (не дает активных метаболитов) и быстро выделяется. Назначают при бессоннице, особенно при нарушениях засыпания.

Мидазолам широко применяется в анестезиологии для премедикации. особенно в стоматологии. Хорошо переносится, но может вызвать амнезию, сонливость.

Мепротан (производное пропандиола) - один из первых транквилизаторов, но ввиду малой активности, развития привыкания и лекарственной зависимости в настоящее время почти не применяется.

Бенактизин (амизил) - производное дифенилметана - центральный М-холиноблокатор, обладает выраженной анксиолитической. психоседативной, противосудорожной активностью, подавляет кашлевой рефлекс. Достаточно также выраженоместноанестезирующее и периферическое холинолитическое действие (уменьшает секрецию, расслабляет гладкую мускулатуру, снимает вагусный эффект на сердце, расширяет зрачок). Усиливает действие наркотических анальгетиков, наркозных, снотворныхи местноанестезирующих средств; применяется также для лечения неврозов, экстрапирамидных расстройств, как спазмолитическое средство (при язвенной болезни желудка, спастических коликах и т.д.), для расширения зрачка (при исследовании глазного дна). Побочные эффекты амизила в основном связаны с его периферической М-холинолитической активностью (тахикардия, сухость полости рта, расширение зрачка, светобоязнь, атония кишечника).

Мебикар обладает транквилизирующим действием без миорелаксации и снижения работоспособности, усиливает эффектснотворных; может использоваться для снятия страха, волнения, напряжения.

Фенибут (фенильное производное ГАМК) хорошо проходит гематоэнцефалический барьер, обладает успокаивающим (без миорелаксации) действием, снимает страх, тревогу, улучшает сон, усиливает эффект наркозных и снотворных препаратов. Его особенностью является антигипоксическое влияние на метаболические и энергетические процессы в центральной нервной системе с повышением синтеза белка. Может использоваться для премедикации перед хирургическим вмешательством, а также в комплексной терапии многих хронических заболеваний полости рта, сопровождающихся изменением эмоционального статуса.

21. Психостимулирующие и ноотропные средства. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика- Показания к применению. Побочные эффекты Кофеин (кофеин-бензоат натрия ) - триметилксантин - алкалоид, содержащийся в листьях чая, семенах кофе, орехах кола.Психостимулирующий эффект его проявляется в повышении умственной и физической работоспособности. Увеличивается двигательная активность, улучшается условно-рефлекторная деятельность, настроение, снижается утомляемость, снимается сонливость. Малые дозы кофеина способствуют концентрации внимания. Большие дозы (особенно у людей со слабым типом нервной системы) могут привести к противоположному эффекту в виде истощения нервных клеток. Кофеин является антагонистом препаратов, угнетающих центральную нервную систему (снотворных, успокаивающих, наркозных средств). Психостимулирующеедействие препарата связано с блокадой аденозиновых рецепторов. Кофеин имеет структурное сходство с аденозином и, действуя на его рецепторы в клетках мозга, устраняет тормозное влияние аденозина на центральную нервную систему.

Действие кофеина также обусловлено угнетением фосфодиэстеразы, что ведет к накоплению циклического АМФ, который способствует усилению гликогенолиза и повышает метаболические процессы в мышцах, органах и центральной нервной системе.Кофеин, возбуждая дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга, обладает аналептическим действием, применяется при гипотонии, шоковых состояниях. Прямой контакт препарата с гладкой мускулатурой сосудов приводит к их расширению (сосуды кожи, скелетной мускулатуры, почек, сердца). Кофеин несколько тонизирует сосуды (венотоническое действие) головного мозга, снимая отек тканей, гипоксию, застойные явления, и расширяет артериолы, поэтому применяется при мигрени. Препарат повышает диурез (подавляет реабсорбцию натрия в почечных канальцах, расширяет сосуды

почек, увеличивая фильтрацию в клубочках), расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, повышает возбудимость спинного мозга.

Двоякое действие кофеин оказывает на сердце: прямое стимулирующее с выраженной тахикардией и опосредованное через возбуждение ядер блуждающего нерва в продолговатом мозге с брадикардией. В обычных условиях разнонаправленные влияния взаимно нивелируются, и изменения в деятельности сердца незначительны. Но на фоне высокого симпатического тонуса или введения адреномиметиков вместе с кофеином возможно резкое повышение потребности сердца в кислороде и появление аритмии.

Применяют кофеин при гипотонии, отравлениях средствами, угнетающими центральную нервную систему, при головной боли (вместе с ненаркотическими анальгетиками), для повышения психической и физической работоспособности, для устранения сонливости.

Амфетамин (фенамин) - производное фенилалкиламина, по строению близок к адреномиметикам. однако не содержит гидроксилов ни в ароматическом кольце, ни в алифатической цепи. Поэтому он легко проходит гематоэнцефалический барьер и мощно влияет на центральную нервную систему; не разрушается КОМТ и МАО, действует длительно и применяется внутрь. Фенаминобладает сильным психостимулирующим действием, повышает работоспособность, физическую выносливость, снижаетутомляемость, подавляет чувство голода, оказывая влияние на пищевой центр. Mex:анизм эффектов связан с активацией адренергической передачи на всех уровнях центральной нервной системы: увеличивается выброс норадреналина и дофамина из везикул пресинаптических нервных окончаний и тормозится нейрональный захват медиаторов. Фенамин действует и периферически как адреномиметик непрямого действия, стимулирует a- и b-адренорецепторы, вызывая сужение сосудов и повышение артериального давления (a₁), усиление сокращений сердца (b₁), расслабление мускулатуры бронхов (b₂), расширение зрачков (a₁). Эффекты эти выражены слабее, чем у адреналина, но более длительны.

Применение фенамина ограничивают выраженные осложнения - повышение артериального давления, тахикардия, частые пародоксальные реакции (сонливость, вялость, депрессия), развитие привыкания и пристрастия. В последнее время используютсяпсихостимуляторы более мягкого действия, с отсутствием периферических адреномиметических эффектов и слабее вызывающие лекарственную зависимость (сиднокарб, сиднофен).

Мезокарб (сиднокарб) - производное сиднонимина, действует постепенно, продолжительно и, как правило, не вызывая эйфории, двигательного возбуждения, повышения давления и тахикардии. В основном стимулирует норадренергические системы, мало влияя на дофаминергические. Применяют при астенических состояниях, вялости, заторможенности, при передозировке нейролептиков и других средств, угнетающих центральную нервную систему. Сиднокарб хорошо переносится, хотя и возможны незначительные осложнения в виде беспокойства, бессонницы, повышения артериального давления.

Фепрозиднин (сиднофен) - возбуждает центральную нервную систему, однако в меньшей степени, чем сиднокарб. В отличие от последнего, оказывает выраженный антидепрессантный эффект, поскольку способен обратимо ингибировать МАО. Сиднонимины не вызывают тахикардии, двигательного возбуждения, не дают привыкания.