Глава 8. Средства, влияющие на ГАМК-рецепторы (Снотворные, противосудорожные и противопаркинсонические средства)

В 1950 годы ряд авторов идентифицировали в головном мозге у млекопитающих нейтральную аминокислоту, представляющую собой γ-аминомасляной кислоты (ГАМК).

В настоящее время получены сведения об участии ГАМК в регуляции сердечно-сосудистой системы, секреции гормонов, процессов сна, специальных сенсорных функций, в развитии эпилепсии, хореи, болезни Паркинсона. Многими авторами выявлены параллели между фармакологическими эффектами опиатов, этанола, барбитуратов и бензодиазепинов с изменениями синтеза и метаболизма ГАМК. По локализации можно различать пре- и постсинаптические ГАМК-рецепторы, а также центральные и периферические.

ГАМК является тормозным нейромедиатором, несмотря на то, что она может вызывать как гиперполяризацию, так и деполяризацию мембран клеток, содержащих ГАМК-рецепторы. Все это приводит к ингибированию высвобождения нейромедиаторов и к угнетению нейрональной передачи; параллельно происходит увеличение выхода СI^¯ из нервных окончаний. Участки ГАМК-рецептора представляют собой структурные субъединицы рецепторного комплекса, в состав которого входят также компоненты, каждый из которых связывает с высоким сродством бензодиазепина, этанол, барбитураты, опиаты, нейролептики и др. средств.

ГАМК-рецепторы присутствуют во всех областях ЦНС и в некоторых эффекторных органах. Выявлены отдельные типы ГАМК-рецепторов с различными фармакологическими функциональными характеристиками. Биохимическими методами у ГАМК-рецепторов выявлены два различных ГАМК-связывающих участка, которые могут быть в двух различных конформациях, комплементарных структурах агонистов и антагонистов.

Сродство ГАМК к связывающим участкам ее рецепторов может регулироваться эндогенными модуляторами и лекарстеными веществами (бензодиазепинами, барбитуратами и др), к которым также имеются специфические участки связывания на ГАМК-рецепторном комплексе.

После открытия в головном мозге млекопитающих специфических участков, связывающих с высоким средством бензодиазепинами. Найдены корреляция между величиной связывания бензотизепинов с данными участками и выраженностью их анксиолитического происхождения, снотворного и других эффектов. Отсюда вытекает, что структуры головного мозга, специфически связывающие бензодиазепины, опосредуют реализацию их фармакологических эффектов. Эти биохимические структуры называют бензодиазепиновыми рецепторами.

Бензодиазепины удлиняют возможность существования «открытых» ионных каналов в ответ на воздействие ГАМК, не влияя на число каналов и движение СI^¯. Различные белковые компоненты, включая бензодиазепиновый рецептор, могут аллостерически взаимодействовать с ГАМК-рецептором и хлорным каналом.

При изучении подтипов ГАМК-рецепторов, с которым взаимодействуют бензодиазепины, оказалось, что ими являются ГАМК_А-рецепторы. После открытия бензодиазепиновых рецепторов исследователи сразу начали поиски эндогенных лигандов. В качестве их можно рассматривать тромбоксан А₂ и никотинамид.

Механизм функционирования бензодиазепиновых рецепторов заключается в сопряжении с ГАМК-рецепторным комплексом и в усилении ГАМК-ергической синаптической передачи.

Таким образом, в нейрохимическом механизме действия бензотизипинов ведущую роль играет взаимодействие с ГАМК и бензодиазепиновыми рецепторами.

Из выше изложенного следует отметить, что с участием ГАМК-рецепторов реализуются механизмы действия многих препаратов из разных психотропных групп, участвующих в таких патологических процессах как бессоница, эпилептические припадки (судороги) и парикинсонизм. Исходя из этих данных можно приступить к разбору следующих тем, предусмотреных по учебной программе:

1. Снотворные средства;

2. Противоэпилептические средства;

3. Противопаркинсонические средства.

Снотворные средства

Снотворные средства - группа лекарственных средств различного происхождения, которые при приеме внутрь вызывают наступление естественного сна.

Сегодня с этой целью применяют лекарственные препараты, относящиеся к различным фармацевтическим группам (транквилизаторы, седативные средства, антигистаминные средства, оксибутират натрия др.). Многие лекарственные препараты (люминал, нитразепам и др.) могут снижать уровень возбуждения нервной системы, обеспечивая в той или иной степени удовлетворительный сон.

Современные снотворные средства бензодиазепинового ряда (нитразепам и др.) имеют некоторые преимущества по сравнению с барбитуратами. Однако по характеру вызываемого сна и по побочным эффектам они не вполне отвечают физиологическим требованиям. Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исходя из принципа их действия и химического строения:

1. Агонисты ГАМК_А (бензодиазепиновых) рецепторов:

а\ бензодиазепины: Нитразепам, Диазепам, Флунитрозепам, Триазолам;

б\ небензодиазепиновые (препараты разного химического строения): Золпидем, Зопиклон.

2. Снотворные средства с наркотическим типом действия:

а\ гетероциклические соединения, барбитураты: Фенобарбитал;

б\ алифатические соединения: Хлоралгидрат;

3. Снотворные средства из разных групп:

а\ блокаторы H₁ гистаминовых рецепторов: Доксиламин.

б\ средства для наркоза: Натрия оксибат;

в\ препараты гормона эпифиза мелатонина. – агонисты мелатониновых рецепторов: Рамелтеон.

Рис. 8.1.1. Механизм действия снотворных средств

Снотворные первого поколения представлены барбитуратами, антигистаминными препаратами и лекарственными средствами, содержащими бром (бромизовал). Барбитураты взаимодействуют с рецепторами барбитуратов, расположенными на хемозависимых ионных каналах для ионов хлора, причём нейромедиатором для этих каналов является ГАМК (Рисунок 8.1). Барбитураты взаимодействуют с указанными рецепторами, что приводит к увеличению чувствительности хемозависимых каналов к ГАМК и приводит к увеличению периода открытия ионных каналов для ионов хлора — нервная клетка поляризуется и теряет активность. Действие барбитуратов, однако, не селективно, и они вызывают не только седативно-снотворный эффект, но и миорелаксацию, противосудорожное действие и анксиолитическое на всём интервале доз. Барбитураты широко варьируют по продолжительности действия. Сон, вызываемый барбитуратами, отличается от естественного. Барбитураты обладают рядом недостатков. Вызываемый ими сон отличается от естественного: они облегчают наступление сна (засыпание), но меняют его структуру - соотношение фаз быстрого (парадоксального, десинхронизированного) и медленного (ортодоксального, синхронизированного) сна. Нередко сон становится прерывистым, с обилием сновидений, кошмаров. После него остается продолжительная сонливость, разбитость, нарушение координации движений, нистагм и другие нежелательные явления. При многократном использовании развивается толерантность (привыкание), и для получения снотворного эффекта необходимо увеличивать дозу. Большие дозы могут угнетать дыхание, снижать артериальное давление (вплоть до сосудистого коллапса), понижать температуру тела, уменьшать диурез и др. На некоторых больных барбитураты оказывают «парадоксальное» действие - вызывают, вместо успокоения и сна, возбуждение. Может развиться эффект отмены - полная бессонница при прекращении приема препарата. Одно из основных отрицательных проявлений действия барбитуратов - возникновение при повторном применении физической и психической зависимости.

Снотворные средства второго поколения представлены многочисленными производными бензодиазепина. Снотворные средства группы бензодиазепина (нитразепам и др.) имеют в определенной степени преимущество по сравнению с барбитуратами - лучше переносятся. Однако ни по характеру вызываемого сна, ни по побочным эффектам они также не отвечают «физиологическим» требованиям. Все транквилизаторы группы бензодиазепина оказывают в той или иной степени седативное действие и способствуют наступлению сна. По интенсивности отдельных сторон действия (седативного, анксиолитического, миорелаксирующего и др.) разные препараты этой группы различаются между собой. К средствам, оказывающим наиболее выраженное снотворное действие, относятся нитразепам, триазолам, флунитрозепам, медазолам, флуразепам, темазепам и др. По механизму действия снотворные бензодиазепины в основном сходны с транквилизаторами этого ряда. Все они связываются в тканях мозга со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами. В последнее время эти рецепторы подразделяют на подгруппы (БД₁ и БД₂). Полагают, что снотворный эффект обусловлен тропностью к БД₁-рецепторам. Взаимодействие с бензодиазепиновыми рецепторами сопровождается активацией ГAMК-рецепторов, что приводит к ингибированию функциональной активности клеток центральной нервной системы. Основное значение для снотворного эффекта имеет угнетение активности клеток ретикулярной активирующей системы ствола мозга.

Появились также снотворные препараты новых химических групп (зопиклон, золпидем). Из давно известных снотворных препаратов применяется бромизовал (бромурал).

Антигистаминные средства блокируют гистаминовые рецепторы Н₃. Гистамин — это один из ключевых нейромедиаторов бодрствования, и блокада гистаминовых рецепторов, соответственно, приводит к седативному эффекту. Антигистаминные средства, также как и барбитураты, нарушают архитектуру сна Если барбитураты вызывают увеличение периода открытия хемозависимых каналов, то бензодиазепины увеличивают частоту открытия.