Глава 6. Средства общего медиаторного действия

(на дофаминовые, серотониновые и пуринергические рецепторы)

Дофаминергические средства

Многие процессы в центральной нервной системе связаны с деятельностью дофаминергической системы и основным медиатором ее является дофамин. В последнее время идентифицированы разные подтипы дофаминовых рецепторов (D₁-, D₂-рецепторы и другие). В них имеется 5 подтипов дофаминовых рецепторов: группа D₁ - рецепторов (подгруппы D₁, D₅) и группа D₂ – рецепторов (подгруппы D₂, D₃, D₄). Активность аденилатциклазы и образование циклического АМФ проявляется опосредовано через D₁- рецепторы стимулирующим действием, инициатором которого является дофамин. Для D₂-рецептора агонистом является дофамин, а также селективным агонистом используется бромокриптин.

В настоящее время все дофаминергические вещества разделяют на агонисты и антагонисты. Агонисты дофаминовых рецепторов разделяют на прямые и непрямые.

Агонисты прямого типа взаимодействуют не только с дофаминовыми рецепторами: аминотетралин и апоморфин, а также стимулируют α-адренорецепторы, так как сам дофамин активен по отношению к α – и β - адренорецепторам.

Агонисты непрямого типа действия вызывают высвобождение дофамина и норадреналина из гранулярного и негранулярного пулов (амфетамин, эфедрин и др.), а также блокируют обратный захват дофамина (бензотропин и др.).

Антагонистамидофаминовых рецепторов являются соединения, представленые нейролептиками, т.е. антипсихотическими средствами: хлорпромазин, клозапин, галоперидол, сульпирид и др. Некоторые антагонисты блокируют также α-адренергические, холинергические, серотонинергические и гистаминовые рецепторы.

Кроме центральной нервной системы, присутствие дофаминовых рецепторов обнаружено в сосудах почек и периферических нервных окончаниях (норадренергических). Дофаминовые рецепторы сосудов почек опосредуют вазодилятацию.

Вместе с тем обнаружены специальные дофаминергические нейроны, стимуляция которых вызывает положительный инотропный эффект, а также расширение почечных, коронарных, мозговых и ряда других сосудов.

Группа D₁ - рецепторы (активируют аденилатциклазу и повышают содержание цАМФ) в основном вызывают постсинаптическое торможение (преимущественно в ЦНС).

Группа D₂– рецепторы (угнетают аденилатциклазу) вызывают пре- и постсинаптическое торможение. Возбуждение пресинаптических дофаминовых D₂ – рецепторов угнетает высвобождение медиаторов в ЦНС и на периферии.

Дофаминергические средства делятся на две группы: 1) дофаминомиметические или их называют агонистами и 2) дофаминоблокаторы или антагонистами.

Прямые дофаминомиметики (дофамин, апоморфин, бромокриптин) и непрямые дофаминомиметики (мидантан, селегилин) и дофаминоблокаторы (аминазин, сульприд, метоклопрамид и домперидон).

Рисунок 6.1.1. Механизм действия дофаминомиметических средств

Допамин (Dopaminum) является кардиотоническим средством, стимулирует дофаминовые (в больших дозах) и адренергические рецепторы и имеет ряд фармакологических свойств, характерных для адренергических веществ (непрямое адреномиметическое действие). Под влиянием дофамина возрастает сопротивление периферических сосудов и повышается систолическое артериальное давление; усиливаются сердечные сокращения, увеличивается сердечный выброс.

Показания к применению и дозирование. Шоковые состояния различной этиологии: кардиогенный, травматический, септический, послеоперационный, гиповолемический шок и др., а также для улучшения гемодинамики при острой сердечно-сосудистой и почечной недостаточности, развивающейся при различных патологических состояниях, при артериальной гипотензии, интоксикациях. Вводят внутривенно капельно 0,5% раствор (для раведения используют 125 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида) скорость введения 2-10 капель в минуту, под контролем гемодинамики и ЭКГ.

Противопоказания. Тахиаритмия и феохромоцитома, тиреотоксикоз, облетирующие заболевания периферических сосудов, гипертрофия предстательной железы, бронхиальная астма и беременность.

Побочное действие.Тошнота, рвота, периферическая вазоконструкция, снижение или повышение артериального давления, тахикардия, головная боль, боль в груди и др.

Форма выпуска.0,5 и 1% концентрат по 5 мл в ампулах для инфузионного раствора; 2% раствор по 10 мл и 4% раствор по 5 мл в ампулах для инъекций.

Образец рецепта.Rp.: Sol. Dopamini 0,5% -2 ml

D.t.d. N. 10 in amp.

S. Внутривенно, капельно (2-10 капель в мин) 5% раствор глюкозы.

#

Апоморфин (Apomorphinum) полусинтетический алкалоид, полученный из морфина, обладает слабой анальгетической активностью и угнетает дыхательный центр, однако у него выраженное стимулирующее влияние на хеморецепторную пусковую зону продолговатого мозга, которое обуславливает его сильное рвотное действие. В настоящее время установлено, что апоморфин является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов. С влиянием апоморфина на дофаминовые рецепторы в определенной степени связано и его рвотное действие.

Показания к применению и дозирование.В качестве рвотного средства при наличии токсических веществ и недоброкачественных продуктов питания в желудке, алкоголизм - в комплексной терапии для выработки рвотной условно-рефлекторной реакции на алкоголь. Назначают взрослым подкожно 2-5 мг, детям 1-3 мг, при алкоголизме 2-3 мг за 3-4 минут до приема алкоголя 1-2 раза в день.

Противопоказания.Тяжелые заболеваниясердца, атеросклероз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, открытый туберкулез легких, органические заболевания центральной нервной системы.

Побочное действие.Коллапс, зрительные галлюцинации, аллергические реакции.

Форма выпуска.1% раствор по 1 мл в ампулах N.10 для подкожного введения.

Образец рецепта. Rp.: Sol. Apomorphini hydrochloridi 1% - 1 ml

D.t.d. N. 5 in amp.

S. По 1 мл подкожно 1-2 раза в день.

#

Бромокриптин (Bromocriptinum), парлодел. Бромокриптин является полусинтетическим производным алкалоида спорыньи эргокриптина. Препарат относится к стимуляторам дофаминовых рецепторов в центральной нервной системе. Бромкриптинуменьшает выделение молока у кормящих матерей, несколько снижает сокращение матки. Восстанавливает нормальный ритм менструаций. Уменьшает содержание в организме гормона роста; гормона, регулирующего образование молока; гормона, регулирующего функцию коры надпочечников. Препарат уменьшает двигательные нарушения при паркинсонизме (дрожание мышц, повышенный мышечный тонус, снижение двигательной активности), понижает артериальное давление, температуру тела. Оказывает рвотное действие.

Показания к применению и дозирование. В акушерстве препарат применяют для снижения послеродовой секреции молока (лактации), при галактореи (патологическом истечении молока у кормящих матерей). В гинекологии назначают при нарушении функции яичников, бесплодии, нарушении менструального цикла, связанных с избыточной выработкой лактогормона гипофиза. В неврологии препарат применяют при болезни Паркинсона и других сходных состояниях. В эндокринологии назначают при лечении непропорционального роста костей черепа, конечностей (акромегалии), обусловленного избытком гормона роста. Применяют при избыточной выработке гормонов коры надпочечников (болезнь Иценко — Кушинга). Препарат назначают во время еды по 0,5 — 1 таблетке 2 — 3 раза в день до полного прекращения секреции молока, нормализации менструального цикла. При болезни Паркинсона применяют по 4 — 6 таблеток в день в 4 приема.

Противопоказания. Психические заболевания, поражение периферических сосудов, ишемическая болезнь сердца, аритмия, пониженное артериальное давление. Препарат противопоказан также при беременности, кормящим матерям (без патологии), при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, детям до 15-ти лет. Нельзя сочетать препарат с противозачаточными средствами, применяемыми внутрь.

Побочное действие. При правильно подобранной дозе препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях в первые дни возможны тошнота, рвота, запор, набухание слизистой оболочки носа. Длительное применение бромкриптинаиногда может привести к снижению артериального давления, аритмиям, возбуждению центральной нервной системы, побелению пальцев рук и ног при охлаждении.

Форма выпуска. 5 мг капсулы N.30 и 10 мг капсулы N.20; 2,5 мг таблетки N.30, 4 мг таблетки N.10, и 10 мг таблетки N.30.

Образец рецепта. Rp.: Bromocriptini 0,005

D.t.d. N. 30 in caps.

S. По 1 капсуле 2-3 раза в день.

#

Хлорпромазин (Chlorpromazinum), аминазин, ларгактил, плегомазин. Хлорпромазин - основной представитель нейролептиков, производный фенотиазинa, обладает антипсихотическим, седативным, противорвотными и другими особенностями, действие связано с его блокирующим влиянием на центральные адренергические и дофаминергические рецепторы. Кроме того он потенцирует действие наркозных, снотворных и ряда других средств, угнетающих центральную нервную систему.

Показания к применению и дозирование.Шизофрения и психозы с психомоторным возбуждением и проявлением агрессивности, гипоманиакальные и маниакальные состояния, острые галлюцинаторные и бредовые синдромы, состояние возбуждения при деменции, выраженная тревога, состояние страха, в сочетании с анальгетиками при упорных боллях и со снотворными и транквилизаторами при упорной бессонице. 0,025 и 0,05 г в драже; 2,5% раствор по 2 и 5 мл в ампулах.

Противопоказания.Поражения печени, почек, нарушение функции кроветворных органов, микседема, тяжелые депрессии, прогрессирующие системные заболевания головного и спинного мозга, декомпенсированные пороки сердца, тромбоэмболическая болезнь, острые инфекционные заболевания, феохромоцитома, гипертрофия предстательной железы, а также пациентам с бронхоэктатической болезнью в поздних стадиях. Относительно при желчно- и мочекаменной болезни, остром цистите, ревматизме, ревмокардите, эпилепсии, сахарном диабете.

Побочное действие.Сонливость и слабость, апатия, гипотермия, экстрапирамидные расстройства, сухость во рту, запоры, затруднение мочеиспускания, диплопия, аритмия, галактория, гинекомастия, нарушения менструального цикла, импотенция, аллергические проявления на коже и слизистых оболочках, отеки лица и конечности, а также фото сенсибилизация кожи.

Форма выпуска. 10 мг таблетки для детей; 25, 50, 100 и 250 мг драже N.50, 100; 2,5% раствор в ампулах по 1, 2, 5 и 10 мл N.5, 10.

Образец рецепта. Rp.: Dragee Chlorpromazini 0,025

D.t.d. N. 50

S. По 1-2 драже 4 раза в день.

#

Сульпирид(Sulpiridum) характеризуется как препарат c «регулирующим» влиянием на центральную нервную систему, у которого умеренная антипсихотическая активность (связано с блокадой дофаминовых рецепторов) сочетается со слабыми антидепрессивными и стимулирующими свойствами.

Показания к применению и дозирование.В сочетании с другими нейролептиками и антидепрессантами при состояниях, сопровождающихся вялостью, заторможенностью, анергией, в том числе при галлюцинаторно-бредовых и аффективных расстройствах, а также при алкогольных психозах. Как активирующее средство используется при невротических нарушениях при вялотекущей шизофрении. При психозах по 0,8-1,6 г, а при невротических состояниях 0,4-0,6 г всутки в первой половине дня в 2-3 приема.

Противопоказания.Больным с феохромоцитозой и при выраженной артериальной гипертензии, психомоторное возбуждение, кормление грудью.

Побочное действие.Возможно экстрапирамидные расстройства, возбуждение, нарушение сна, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, нарушения менструального цикла, снижение потенции.

Форма выпуска. 50 и100 мг капсулы N.10, 30 и 200 мг капсулы N.10, 12; 50 и 200 мг таблетки N.10, 12, 30; 0,5% раствор по 100 мл во флаконах для приема внутрь; 5% раствор по 2 мл в ампулах для инъекций.

Образец рецепта. Rp.: Sol. Sulpiridi 0,5% - 100 ml

D.S. По 1 десертной ложке 2 – 3 раза в день.

#

Метоклопрамид(Metoclopramidum), церукал, реглан. Метоклопрамид является специфическим блокатором дофаминовых (D₂), а также серотониновых (5-НТ3) рецепторов. Обладает противорвотным действием, успокаивает и кору, оказывает регулирующее влияние на функции желудочно-кишечного тракта.

Показания к применению и дозирование.Тошнота, рвота, диспептические расстройства, атония желудка, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желчнокаменная болезнь. Назначают по 0,01 г таблетки (взрослым 5-10 мг, детям 2,5-5 мг 3 раза в сутки) и 0,5%-2 мл ампулы и 20% аэрозоль для интраназального введения во флаконах по 2 мл.

Противопоказания.Желудочно-кишечные кровотечения, болезнь Паркинсона, эпилепсия, глаукома, феохромоцитома, беременность (I триместр), кормление грудью.

Побочное действие.Экстрапирамидальные нарушения, депрессия, сонливость, сухость во рту, отеки, гиперпролактинемия, дисменорея.

Форма выпуска. 5 и 10 мг таблетки и капсулы N.10, 20, 30, 50, 100; 0,1% раствор во флаконах по 30, 100 и 200 мл для приема внутрь и 0,5% раствор по 2 мл N. 5, 10, 12 в ампулах для внутримышечного введения; 20% аэрозоль по 2 мл и 40% аэрозоль 4 мл во флаконах для интраназального введения.

Образец рецепта. Rp.: Aerosoli Metoclopramidi 20% - 2 ml

D.S. По 1 – 2 впрыскивания 2 – 3 раза в день.

#

Домперидон(Domperidonum), мотилиум. Домперидон близок к производным бутирофенона из группы нейролептиков, а по действию близок к метоклопрамиду и является антагонистом дофаминовых D₂ – рецепторов. Наиболее эффективный препарат при нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта.

Показания к применению и дозирование.Тошнота, рвота, икота, функциональные расстройства желудочно-дуоденальной области, гипотония желудка, рефлюкс-эзофагит, дискинезия желчевыводящих путей. Назначают внутрь взрослым по 10-20 мг 3-4 раза в день, детям 5-10 мг 2 раза в сутки.

Противопоказания.Желудочно-кишечные кровотечения, гиперпролактинемия, беременность.

Побочное действие.Сухость во рту, преходящие спазмы кишечника, гиперпролактинемия, гинекомастия, экстрапирамидные расстройства, аллергические реакции.

Форма выпуска. 10 мг таблетки N. 10, 20, 30; 0,1% суспензии по 200 мл во флаконах для приема внутрь

Амантадин(Amantadinum), мидантан. Амантадин первоначально предложен в качестве противовирусного средства, эффективного в отношении вирусов гриппа типа А 2. В дальнейшем была обнаружена его эффективность при паркинсонизме. Он стимулирует выделение дофамина из нейрональных депо и повышает чувствительность дофаминергических рецепторов к медиатору (дофамину); таким образом, даже при уменьшении образования дофамина в базальных ганглиях создаются условия для нормализации происходящих в них нейрофизиологических процессов, кроме того мидантан тормозит генерацию импульсов в моторных нейронах ЦНС.

Показания к применению и дозирование.Болезнь Паркинсона и парксинсонизм разной этиологии. Препарат эффективен главным образом при ригидных и акинетических формах, меньше влияет на гиперкинетический синдром (тремор). Невралгия при опоясывающем лишае. Назначают мидантан внутрь после еды. Принимают, начиная с 0,05 - 0,1 г, сначала 2 раза, затем 3 - 4 раза в сутки. Суточные дозы 0,2 - 0,4 г. Длительность курса лечения 2 - 4 мес.

Противопоказания. Острые и хронические заболевания печени и почек, а также при беременности, повышенная чувствительность к препарату; печеночная и почечная недостаточность; эпилепсия, глаукома; аденома простаты; тяжелая сердечная недостаточность.

Побочное действие. В отдельных случаях могут быть головная боль, бессонница, головокружение, общая слабость, диспепсические явления, сердцебиение, сухость во рту, тошнота; появление голубоватой окраски кожи верхних и нижних конечностей; снижение остроты зрения.

Форма выпуска.100 мг таблетки в оболочках N. 10, 30, 100; 0,04% раствор во флаконах по 500 мл для инфузий; 0,5% раствор глазные капли по 10 мл во флаконах.

Образец рецепта.Rp.: Amantadini 0,1

D.t.d. N.100 in obd.

S. По 1-2 таблетке 2- 3 раза в день.

#

Селегилин(Selegilinum), элдеприл, юмекс. Селегилин необратимо ингибирует МАО. Преимущественно связывает МАО B, окисляющие катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин). Повышает в ЦНС концентрацию дофамина и устраняет его дефицит в экстрапирамидной системе. Не потенцирует активность непрямых адреномиметиков и серотонина. Образует метаболиты (амфетамин, метамфетамин), подавляющие обратный захват дофамина в синапсах.

Показания к применению и дозирование.Болезнь Паркинсона, симптоматический паркинсонизм. Назначают внутрь по 10 мг/сут в 2 приема по 5 мг за завтраком и в обед. Как правило, применяется совместно с комбинациями леводопа/карбидопа. В ходе длительной терапии возможно уменьшение дозы леводопы.

Противопоказания.Гиперчувствительность, экстрапирамидные расстройства, не связанные с дефицитом дофамина (эссенциальный тремор, хорея Гентингтона); беременность, кормление грудью.

Побочное действие.Со стороны нервной системы и органов чувств: тревожность, утомляемость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, нарушение речи, походки, супраорбитальные боли, нарушение остроты зрения, диплопия. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): аритмия, ортостатические реакции, повышение АД, отеки. Со стороны органов ЖКТ: тошнота и рвота, снижение аппетита, сухость во рту, диспепсия, запор или диарея, обострение язвенной болезни, повышение активности печеночных трансаминаз.

Форма выпуска.По 5 (0,005) и 10 мг (0,01) таблетки N.10, 20, 30, 50. 100.

Образец рецепта. Rp.: Selegilini 0,005

D.t.d. N. 10 in tab.

S. По 1 таблетке 2 раза в день.