Серотонинергические средства

Серотониновым рецептором по химическому строению является 5-гидрокситриптамин (5-НТ) (рисунок 6.2.1), который регулирует последовательную цепь многих физиологических процессов, вызывая вазоконструкцию. Лекарственные средства, блокирующие реакцию серотонина на периферические ткани, его поведенческие эффекты и влияние на связывание радиолигандов относится к антагонистам серотониновых рецепторов.Блокада серотониновых рецепторов в тканях устраняет спазмогенное действие эндогенного или экзогенного серотонина на гладкую мускулатуру сосудов, бронхов, кишечника, его влияние на агрегацию тромбоцитов, проницаемость сосудов и др.

Следует подчеркнуть, что способность стимулировать или ингибировать тот или иной тип серотониновых рецепторов показывает также сродство с другими биологически активными веществами – адреналином, гистамином, опиатами, дофамином и др., т.е. это свидетельствует о множественности серотониновых рецепторов.

В связи с обнаружением большого количества рецепторов серотонина, возникла необходимость выработки четких критериев, по которым можно было бы рецепторы отнести к тому или иному типу. Международный Комитет по номенклатуре рецепторов разделяет серотониновые рецепторы на 7 типов: 5-НТ₁, 5-НТ₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₅, 5-НТ₆, 5-НТ₇.

Передача сигнала на ферментную систему внутрь клетки со всех рецепторов серотонина, кроме 5-НТ₃-рецепторов, осуществляется с помощью G-белков, поэтому, в свою очередь, эти рецепторы входят в суперсемейство рецепторов клеточной поверхности, сопряженных с G-белками. Рецепторы посредством ингибиторных G-белков сопряжены с аденилатциклазой, поэтому при активации рецепторов активность аденилатциклазы ингибируется.

5-НТ₃-рецепторы образуют ионные каналы, регулирующие токи ионов Nа⁺, К⁺ и Са⁺⁺, и поэтому входят в суперсемейство рецепторов, являющихся по сути ионными каналами. Давая общую характеристику 5-НТ₁-рецепторов, следует отметить, все рецепторы 5-и подтипов, входящих в семейство, являются простыми протеинами.

Рисунок 6.2.1. Серотонинергический синапс

Таким образом, серотониновые рецепторы представляют собой множественные гомогенные макромолекулы, встроенные в плазматические мембраны, которые трансформируют молекулярный сигнал серотонина и его аналогов в специфический ответ клетки. Они локализованы на пре- и постсинаптических мембранах, присутствуют на нейрональных мембранах и миоцитах, а также в тромбоцитах, принимая участие в регуляции разнообразных функций ЦНС, периферических органов и агрегационной активности тромбоцитов и т.д.

В качестве лекарственных средств нашли применение серотонин и его аналоги (мексамин), а также агонисты (суматриптин, наратриптин) и антагонисты (пизотифен) серотониновых рецепторов. Потенциальным средством эндогенного происхождения, образующегося в шишковидной железе мозга, является мелатонин, структурно близкий к серотонину.

Мексамин(Mexaminum)синтетический аналог серотонина, обладает радиозащитным свойством (за счет гипоксии, вызванной сужением сосудов в органах кровотворения – костном мозге и селезенке). Мексамин подобно серотонину вызывает сужение периферических сосудов и сокращение гладкой мускулатуры внутрених органов, а также седативный эффект и усиление действия снотворных и анальгетиков.

Показания к применению и дозирование. Для профилактики общей лучевой реакции при лучевой терапии. Назначают внутрь 50-100 мг за 30-40 минут перед каждым сеансом лучевой терапии.

Противопоказания.Выраженный атеросклероз сосудов сердца и головного мозга, сердечно-сосудистая недостаточность, бронхиальная астма, нарушение функции почек, беременность.

Побочное действие.Диспептические расстройства, легкая тошнота, головокружение, боли в эпигастральной области, реже рвота.

Форма выпуска. По 50 мг таблетки N. 2, 4, 6.

Мелатонин (Melatoninum), мелаксен. Мелатонин это эндогенное соединение, продуцируемоe шишковидной железой (эпифизом) головного мозга, по химической структуре близок к серотонину и мексамину. Он является регулятором физиологического сна и ряда других процессов в организме.

Показания к применению и дозирование.Применяется для регуляции ритма сна, особенно при смене временного пояса, в качестве адаптогенного средства при повышенной нагрузке на организм. Назначают внутрь перед сном по 3 мг.

Противопоказания. Выраженные нарушения функции почек, аллергические и аутоиммунные заболевания, лейкоз, лимфома, миелома, эпилепсия, сахарный диабет, беременность, кормление грудью.

Побочное действие.Возможны головная боль, диспептические расстройства, аллергические реакции, отеки и утренняя сонливость.

Форма выпуска. По 3мг таблетки и капсулы N. 2, 6, 12, 24, 30, 60.

Суматриптан(Sumatriptanum), имигран. Суматриптан, производный триптимина, является селективным агонистом 5-НТ_1Д-рецепторов, который ослабляет пульсирующий тонус сосудов головного мозга, возникающий при мигрени, в связи с этим уменьшается головная боль.

Показания к применению и дозирование.Для купирования приступов мигрени, а также тошноты, рвоты, фотофобии, сопровождающейся приступами мигрени. Назначают с разовых доз 50-100 мг, при недостаточном эффекте в той же дозе через час, иногда под кожу по 6 мг и через час повторно.

Противопоказания.Ишемическая болезнь сердца, аритмия, после перенесенного инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения, при нарушениях функции печени и почек, эпилепсии, беременности, кормлении грудью, в пожилом и юношеском возрасте.

Побочное действие. Покраснение лица, головная боль, боли в области сердца и шеи, желудочковая аритмия, затруднение глотания, чувства нехватки воздуха, мышечные боли, возможны аллергические и другие побочные явления.

Форма выпуска. По 50 и 100 мг таблетки N. 2, 10; 1,2% раствор по 0,5 мл в шприцах по 0,5 мл N. 2 для инъекций; 10 и 20 мг/доз аэрозоль во флаконах для интраназального введения.

Наратриптан(Naratriptanum), нарамиг. Наратриптан, избирательный агонист 5-НТ_1В/1Д – серотониновых рецепторов, вызывает сокращение расширенных при приступе мигрени внутримозговых сосудов.

Показания к применению и дозирование.Для купирования и профилактики приступов мигрени. Назначают внутрь однократно по 2,5 мг во время приступа мигрени, при необходимости повторяют в той же дозе через 4 часа.

Противопоказания.Стенокардия, нарушения мозгового и периферического кровообращения, артериальные гипертензии, беременность, в пожилом и юношеском возрасте.

Побочное действие.Слабость, сонливость, парестезия, ощушение боли в области горла и шеи, нарушение мозгового и периферического кровообращения, диспепсия.

Форма выпуска. По 2,5 мг таблетки N. 2, 4, 6.

Пизотифен(Pizotifenum), сандомигран. Пизотифен является антагонистом серотониновых 5-НТ₁ рецепторов, то есть блокатором 5-НТ₁-серотониновых и Н₁-гистаминовых рецепторов.

Показания к применению и дозирование.Для профилактики приступов мигрени, при вазомоторных и посттравматических головных болях, а также при дисциркуляторных энцефалопатиях. Назначают внутрь по 0,5 мг 3 раза в день, в некоторых случаях увеличивая дозу до 1-4 мг 3 раза в день.

Противопоказания.Закрытоугольная глаукома, затрудненое мочеиспускание, беременность.

Побочное действие.Возможны тошнота, сонливость, слабость, головокружение, повышение аппетита с увеличением массы тела.

Форма выпуска. По 0,5 мг таблетки N. 2, 4, 6.

Пуринергические средства

Реализация физиологической активности пуринов опосредована рецепторами, расположенными на постсинаптических мембранах нейрональных или эффекторных клеток, принято обозначать как пуриновые или аденозиновые рецепторы. Современная классификация пуриновых рецепторов основана на различной чувствительности тех или иных рецепторов к аденозину и его аналогам.

Пуриновые рецепторы делятся на Р₁и Р₂. Р₁ – рецепторы чувствительнее к аденозину, чем к его аналогу АТФ и блокируются метилксантинами, а Р₂ – рецепторы более чувствительны к АТФ, чем к аденозину и не блокируются кофеином и теофиллином. Согласно современным представлениям, существуют 2 подкласса пуриновых рецепторов. Р₁ –рецепторы сопряжены с G-белками; эти рецепторы разделяют на 4 подтипа: А₁ - А₄ – для всех них агонистом является аденозин.

Для А₁ и А₂ –рецепторов антагонистом являются ксантины, а для А₃ и А₄ - рецепторов – нет. Активация А₁ –рецепторов сопровождается ингибированием аденилатциклазы и активацией калиевых каналов, а также в ряде случаев активацией фосфолипазы С. В то же время А₂ – рецепторы опосредуют активацию аденилатциклазы.

Физиологическая функция эндогенных пуринов может заключаться в регуляции активности клеток различных тканей посредством изменения чувствительности адрено- и холинорецепторов. Пуринергические вещества являются модуляторами адренергических, дофаминергических, холинергических и инсулиновых рецепторов. Пурины в организме млекопитающих являются полифункциональными соединениями; они выступают в качестве макроэргов, входят в состав нуклеиновых кислот, различных коферментов и, наконец, участвуют в передаче нервных импульсов. Пуриновые рецепторы инициируют развитие таких процессов, как агрегация тромбоцитов, дифферинцировка и рост иммунокомпетентных клеток и др. Пурины обладают способностью модулировать функции специализированных нейромедиаторных систем (адренергической и холинергической) и таким образом регулировать соотношение между активностью парасимпатической и симпатической системами.

Лекарственные средства, реализующие свои фармакологические эффекты путем взаимодействия с пуринергическими рецепторами можно разделить на следующие группы:

1. Лекарственные средства, преимущественно стимулирующие Р₁-пуринергические рецепторы, неселективные Р₁-аденозиномиметики: аденозин, инозин.

2. Лекарственные средства, преимущественно стимулирующие Р₂-пуринергические рецепторы, Р₂-аденозиномиметики: аденозинтрифосфат (АТФ).

3. Лекарственные средства, опосредованно стимулирующие Р₁-пуринергические рецепторы, непрямые Р₁-аденозиномиметики: дипиридамол

4. Лекарственные средства, избирательно блокирующие А₁-пуринергические рецепторы, селективные А₁-аденозинолитики: кофеин, теофиллин.

Аденозина фосфат (Adenosini phosphas), фосфаден. Адинозина фосфат сокрашенно АМФ входит в ряд коферментов, регулирующих окислительно-востановительные процессы и участвует в биосинтезе порфиринов, оказывает сосудорасширающее и антиагрегационное действие.

Показания к применению и дозирование.Острая перемежающаяся порфирия и отравление свинцом с выраженным полиневратическим синдромом, хронический облитерирующий эндартерит, тромбофлебит, хроническая венозная недостаточность, тромбоз вен и ишемическая болезнь сердца, а также язвенное поражение двенадцатиперстной кишки. При острой порфирии внутримышечно 2% раствор по 3 мл 5 раз в день в последующем прием препарата уменьшают до 2 раза в день и длительно в течение нескольких недель. При других заболеваниях назначают внутрь по 0,025 - 0,05 2-3 раза в день или внутримышечно 0,02-0,04 г в сутки в течение 2 недель.

Противопоказания.Бронхиальная астма, атриовентрикулярная блокада.

Побочное действие.Возможно тошнота, головокружения, тахикардия, аллергические реакции, в таком случае дозу нужно уменьшить или прекратить прием препарата.

Форма выпуска. По 25 и 50 мг таблетки N.30, 50; 2% раствор по 1 мл N.10 в ампулах для внутримышечного введения.

Аденокор (Adenocorum) антиаритмическое средство, которое нормализует метаболические процессы в миокарде (см. Аденозина фосфат).

Показания к применению и дозирование.Пароксизмальная наджелудочная тахикардия. Применяют в дозе 3 – 12 мг внутривенно.

Противопоказания.Атриовентрикулярные блокады, синдром слабости синусового узла.

Побочное действие.Также как адинозина фосфат.

Форма выпуска. 0,3% раствор по 2 мл N.6 в ампулах для внутривенного введения.

Инозин(Inosinum), рибоксин. Инозин, производный пурина в качестве предшественника АТФ, как нуклеотид проникая внутрь клетки, повышает энергетический баланс миокарда, стимулирует активность ряда ферментов цикла Кребса, оказывает положительное влияние на обменные процессы и улучшает коронарное кровообращение.

Показания к применению и дозирование.Ишемическая болезнь сердца, кардиомицит, нарушения ритма сердца, связанные с использованием сердечных гликозидов, при заболевании печени (гепатиты и цирроз), и для лечения порфирии. Назначают внутрь 0,6-2,4 г в сутки 3-4 приема, внутривенно 200-400 мг 1-2 раза в сутки.

Противопоказания.Подагра.

Побочное действие.Возможно появление зуда, гиперемия кожи, в некоторых случаях повышение концентрации мочевой кислоты в крови, при длительном применении возможно обострение подагры, тогда прием препарата надо прекратить.

Форма выпуска. По 200 мг таблетки и капсулы N.50, 100, 1000; 2% раствор по 5 и 10 мл во флаконах и ампулах N.10 для внутривенного введения.

Натрия аденозинтрифосфат (Natrii adenosintriphosphas), АТФ. Препарат является как один из медиаторов возбуждения пуринергических рецепторов, кроме того он участвует в передаче нервного возбуждения в адренергичесих и холинергических синапсах и в передаче возбуждения блуждающего нерва сердца и во многих процессах обмена веществ.

Показания к применению и дозировка.В комплекной терапии при мышечной дистрофии и атрофии, при спазмах периферических сосудов, перемежающейся хромоте, болезни Рейно, облитерирующем тромбангиите, иногда для стимуляции родовой деятельности. Назначают в виде инъекции 1% - 1 мл внутримышечно 1 раз в день первые 2-3 дня, а затем 2 раза в день по 2 мл.

Противопоказания.Острый инфаркт миокарда.

Побочное действие.Возможны головная боль, тахикардия, усиление диуреза при внутримышечном введении, а при внутривенном введении тошнота, покраснение лица, головная боль, но все это проходит самостоятельно.

Форма выпуска. 1% раствор по 1 мл N.10 в ампулах для внутривенного введения.

Дипиридамол(Dipyridamolum), курантил, персантин. Дипиридамол является конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы - фермента, расщепляющего аденозин. Важной особенностью можно назвать его способность тормозить агрегацию тромбоцитов и препятствовать образованию тромбов в сосудах. По-видимому, препарат стимулирует биосинтез простациклина и тормозит синтез тромбоксанов (биологически активных веществ, принимающих участие в регуляции сосудистого тонуса и свертывающей системы крови).

Показания к применению и дозирование. Тромбозы, тромбоэмболические осложнения, облитерирующие заболевания сосудов нижних конечностей. Назначают внутрь до еды по 50-100 мг 3-4 раза в день.

Противопоказания.Острый инфаркт миокарда, коронарный атеросклероз, артериальная гипотензия, субаортальный стеноз, декомпенсированная сердечная недостаточность, повышенный риск кровотечений, беременность.

Побочное действие.Тошнота, головная боль, миалгия, артериальная гипотензия, прилив крови к лицу с тахикардией.

Форма выпуска. По 25, 50, 75 и 100 мг таблетки, по 25 и 75 мг драже N.15; 0,5% раствор по 2 мл в ампулах для инъекций.

Теофиллин(Theophylinum) оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему, усиливает сократительную деятельность миокарда. Несколько расширяет периферические, коронарные и почечные сосуды, оказывает умеренное диуретическое действие, ингибирует агрегацию тромбоцитов, тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов аллергии. Особенно важной является способность теофиллина оказывать бронхорасширяюший эффект. В механизме действия теофиллина определенную роль играют ингибирование фосфодиэстеразы и накопление в тканях циклического 3'-5'-аденозинмонофосфата. Особо важное значение в молекулярном механизме действия теофиллина имеет способность блокировать аденозиновые (пуриновые) рецепторы.

Показания к применению и дозирование. Бронхиальная астма, обструктивный бронхит, эмфизема легких. Назначают внутрь взрослым по 100-200 мг 2-4 раза в день в сутки, детям 10-100 мг на прием.

Противопоказания.Геморрагический инсульт, острый инфаркт миокарда, выраженный коронаросклероз, кровотечение в анамнезе, беременность, кормление грудью.

Побочное действие.Диспептические расстройства, нарушение функций печени, атония кишечника, тахикардия, аритмия, обострение стенокардии и холецистита, артериальная гипотензия, тремор, возбуждение, бессонница, лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции.

Форма выпуска. По 100 мг таблетки для детей N. 30 и 200 мг N. 30; по 50, 75, 100, 250, 300, 400 и 500 мг капсулы 0,5% сироп; 200 мг суппозитории.

Образец рецепта. Rp.: Sirupi Theophylini 0,5% - 200 ml

D. S. По 1 столовой ложке 2 – 3 раза в день.

#

Кофеин(Coffeinum) алкалоид, содержащийся в листьях чая, в семенах кофе, какао, колы и других растениях. Оказывает выраженное возбуждающее действие на кору головного мозга, стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность. После приема появляется бодрость, временно устраняется утомляемость и сонливость. Сердечная деятельность под влиянием кофеина усиливается, сокращения миокарда становится более интенсивными и частыми. Повышается артериальное давление при коллаптоидных состояниях.

В нейрохимическом механизме стимулирующего действия кофеина важную роль играет его способность блокировать специфические Р₁-пуриновые рецепторы мозга, эндогенным лигандом для которого является пуриновый нуклеотид – аденозин. Существенную роль в механизме действия кофеина играет его угнетающее влияние на фермент фосфодиэстеру, что ведет к внутриклеточному накоплению циклического аденозинмонофосфата, а через него (как вторичного медиатора) осуществляются физиологические эффекты различных биогенных лекарстенных веществ.

Показания к применению и дозирование.Инфекционные и другие заболевания, сопровождающиеся угнетением функций центральной нервной системы и сердечно- сосудистой системы, при отравлениях наркотиками и другими ядами, при спазмах сосудов мозга (мигрени и др.), для повышения психической и физической работоспособности. Средная доза для взрослых 0,05-0,1 г на прием 2-3 раза в день. Детям старше 2 лет по 0,03-0,075 г на прием в зависимости от возраста.

Противопоказания. Повышенная возбудимость, бессоница, артериальная гипертензия, органические сердечно-сосудистые заболевания, в старческом возрасте, глаукома.

Побочное действие.При передозировке возможны бессонница, тошнота, тахикардия, аритмия, возбужденное состояние.

Форма выпуска. По 100 мг таблетки для детей N. 30 и 200 мг N. 30; по 50, 75, 100, 250, 300, 400 и 500 мг капсулы 0,5% сироп; 200 мг суппозитории.

Образец рецепта. Rp.: Sol. Coffeini natrii benzoatis 10% - 1 ml

D.t.d. N. 10 in amp.

S. Пo 1-2 мл подкожно.

Тестовые задания по теме: «Средства общего медиаторного действия»

1. Оказывает выраженное возбуждающее действие на кору головного мозга:

а/ резерпин;

б/ метилэфрин;

в/ празозин;

г/ кофеин;

д/ энинефрин

**

2. Какой препарат оказывает бронхорасширяюший эффект:

а/ клофелин;

б/ норэпинефрин;

в/ теофиллин;

г/ гуанетидин;

д/ ксилометазолин

**

3. Для повышения психической и физической работоспособности:

а/ эпинефрин;

б/ допамин;

в/ инозин;

г/ лабиталол;

д/ кофеин

***

4.Какой препарат временно устраняет утомляемость и сонливость?

а/ амантадин;

б/ кофеин;

в/ мелаксин;

г/ тиамин;

д/ тироксин

***

5. Какой препарат способен блокировать аденозиновые (пуриновые) рецепторы?

а/ теофиллин;

б/ адреналин;

в/ фентоламин;

г/ резерпин;

д/ допамин

***

6. Способностью тормозить агрегацию тромбоцитов обладает:

а/ диазепам;

б/ дипиридамол;

в/ нафазолин;

г/ эпинефрин;

д/ пропофол

***

7. Показания к применению – тромбозы и тромбоэмболические осложнения:

а/ изопреналин;

б/ троподифен;

в/ надолол;

г/ дипиридамол;

д/ сальбутамол

***

8. Как один из медиаторов, возбуждающих пуринергические рецепторы:

а/натрия аденозинтрифосфат;

б/ серотонин;

в/ норэпинефрин;

г/ мелаксин;

д/ метилэфрин

***

9. Производный пурина в качестве предшественника АТФ:

а/ нафазолин;

б/ пилокарпин;

в/ инозин;

г/ тропацин;

д/ празозин

***

10. Входит в ряд коферментов, регулирующих окислительно-востановительные процессы:

а/ кодеина фосфат;

б/ ацетилцистеин;

в/ аденозина фосфат;

г/ изопреналин;

д/ теофиллин

***

11. Как один из медиаторов возбуждения пуринергических рецепторов:

а/ аденозина фосфат;

б/натрия аденозинтрифосфат;

в/ адинозина монофосфат;

г/ эпинефрин;

д/ метилэфрин

***

12. Производный пурина в качестве предшественника АТФ:

а/ хлорпромазин;

б/ нафазолин;

в/ тироксин;

г/ клофелин;

д/ инозин

***

13. Является антагонистом серотоиновых 5-НТ₁ рецепторов:

а/ пизотифен;

б/ сальбутамол;

в/ танинолол;

г/ платифилин;

д/ гуанетидин

***

14. Избирательный агонист 5-НТ_1В/1Д – серотониновых рецепторов:

а/ амантадин;

б/ апоморфин;

в/ наратриптан;

г/ метоклопрамид;

д/ эпинефрин

***

15. Производный триптимина является селективным агонистом 5-НТ_1Д-рецепторов:

а/ хлорпромазин;

б/ суматриптан;

в/ фентоламин;

г/ пирензепин;

д/ пропранолол

***

16. Для регуляции ритма сна, особенно при смене временного пояса:

а/ домперидон;

б/ тимолол;

в/ ксилометазолин;

г/ мелатонин;

д/ ацеклидин

***

17. Для профилактики общей лучевой раекции при лучевой терапии:

а/ изопреналин;

б/ пизотифен;

в/ амантадин;

г/ мексамин;

д/ гистамин

***

18. Противовирусное средство, затем было обнаружено противопаркинсоническое действие:

а/ резерпин;

б/ ремантадин;

в/ амантадин;

г/ пилокарпин;

д/ бромкриптин

***

19. Является нтагонистом дофаминовых D₂ – рецепторов:

а/ хлорпромазин;

б/ диперидамол;

в/ эпинефрин;

г/ допамин;

д/ домперидон

***

20. Обладает противорвотным действием:

а/ метоклопрамид;

б/ апоморфин;

в/ сулперид;

г/ платифилин;

д/ резерпин

***

21. Умеренная антипсихотическая активность сочетается со слабыми антидепрессивными и стимулирующими свойствами:

а/ аминазин;

б/ сульпирид;

в/ домперидон;

г/ пизотипен;

д/ атропин

***

22. Производный фенотиазинов обладает антипсихотическим, седативным, противорвотным и другими свойствами:

а/ мелатонин;

б/ дипироксим;

в/ пирензепин;

г/ эфедрин;

д/ хлорпромазин

***

23. В гинекологической практике для подавления послеродовой лактации:

а/ добутамин;

б/ галазолин;

в/фенотерол;

г/ бромокриптин;

д/ талинолол

***

24. В качестве рвотного средства:

а/ празозин;

б/ пропофол;

в/ апоморфин;

г/ ацеклидин;

д/ мускарин

***

25. Применяется при шоковых состояниях различной этиологии:

а/ лобелин;

б/ допамин;

в/ платифиллин;

г/ пилокарпин;

д/ резерпин