Эритропоез бұзылыстарынан дамитын (дизэритропоездік) анемиялар

Сүйек кемігінде эритроциттердің өндірілуі көптеген ықпалдармен реттелінеді. Онда қан өндіретін бағаналық жасушаларға фибробластардан, эндотелий жасушаларынан, остеобластардан және май жасушаларынан тұратын тіректік (стромалық) жасушалар жақын орналасады. Қан өндіретін жасушалар сұйық гемопоездік өсу факторларын және мембранамен байланысқан жабыстырғыш (адгезиялық) молекулаларды қажет етеді. Гемопоездік өсу факторлар (ГӨФ), немесе колония құрылуын сергітетін фактор сүйек кемігінің стромалық жасушаларында, Т-лимфоциттері мен моноциттерде өндіріледі. Колония құрылуын сергітетін фактордың (КҚСФ) біразы, мәселен, интерлейкин-6, гранулоциттер мен макрофагтардың колония құруын сергітетін фактор (ГМ-КҚСФ), бағаналық жасуша факторы (БЖФ) аз мөлшерде стромалық жасушалармен ұдайы өндіріліп тұрады. Бұлар және Т-лимфоциттерінде өндірілетін интерлейкин-3 эритропоэздің бастапқы сатыларында маңызды реттеуші әсер етеді. Оның соңғы сатыларында арнайы ширатқы болып, гипоксия кезінде көптеген тіндерде, әсіресе бүйректе, бауырда және сілекей бездерінде өндірілетін, эритропоетин есептеледі.

Сонымен қатар алдыңғы гипофиздің гормондары (АКТГ, ТТГ), қалқанша бездің гормондары (Т₃, Т₄), катехоламиндер мен андрогендер, простагландиндер (ПГЕ₁, ПГЕ₂) және симпатикалық жүйке жүйесі эритропоэзға бейспецификалық ширатқы әсер етеді.

Эритроциттердің өндірілуіне әйелдердің жыныстық гормондары - эстрогендер мен парасимпатикалық жүйке жүйесі тежегіш әсер етеді.

Ересек адам денесінде 2 кг-дай (25-30 х 10¹²) эритроцит болады. Олардың орташа тіршілік ұзақтығы 110-130 тәуліктен аспайтын болғандықтан сүйек кемігінде әрбір сағат сайын 10¹⁰ эритроциттер өндіріліп тұрады. Гипоксия кезінде бұл көрсеткіш бірнеше есе артады. Организмдегі эритроциттердің саны олардың өндірілуі мен ыдырауының жылдамдық арақатынасымен реттелінеді.

Эритроидтық қатардағы ең жас аналық жасушаларды, өсіп-өнетін және өсіп-өнбейтін құрылымы бойынша танылатын жасушаларды, реткулоциттерді және эритроциттерді біріктіретін жүйені эритрон дейді. Бұл жүйеге проэритробластар, базофилдік, полихромтофилдік, оксифилдік эритробластар, ретикулоциттер мен жетілген эритроциттер жатады (-сурет).

Сүйек кемігінде көп бағытта дамитын бағаналық жасушаның бөлініп көбеюінен миелопоездің колония құратан бірлігінен эритроциттер өндіріледі. Эритропоез реттелуінде эритропоетиннің маңызы өте зор. Эритропоетин гликопротеидтік гормон, қанда α₂-глобулинге жатады. Тіндік гипоксия эритропоетин өндірілуін арттырады. Ол сүйек кемігінде эритрокариоциттердің жалпы мөлшерін, шеткері қанда ретикулоциттердің санын көбейтеді. Эритробластардың өндірілуі жеткілікті мөлшерде эндогендік эритропоетин болғанда ғана болады. Олай болмағанда олар апоптозға ұшырайды. Эритропоетиннің әсері оған сезімтал жасушалық рецепторлар арқылы болады. Бұл рецепторлар эритроциттердің колония құратын бірлігінде, проэритробластарда және базофилдік эритробластарда көп болады. Эритропоетин өзіне сезімтал рецепторлармен байланысқаннан кейін бұл жасушалардың апоптозға ұшырауынан сақтандырады, дәрменсіз эритропоезді кемітеді. Жетілген эритроциттер кейлон бөліп шығарады. Оның әсерінен эритроциттердің колония құратын бірлігінің өсіп-өнуі тежеледі.

Эритроциттер мен гемоглобин түзілуі үшін темір (тәулігіне 20-25 мг), нәруыздар, В₁₂-витамині, Кастлдың ішкі антианемиялық факторы, фолий қышқылы, В₂ және В₆ витаминдер, пантотен қышқылы, мыс, мырыш, кобальт, марганец т. б. заттар қажет.

Эритропоездің бастапқы сатыларында жасуша мембранасында I- және II- кластардағы HLA антигендері, CD34 корецепторы, трансферриннің рецепторы - CD71, миелоидтық жас антиген CD33, Rh (резус)-антиген және эритропоетиннің аздаған рецепторлары пайда болады. Азды-көпті жетілген эритроциттердің колония құратын бірлігінің эритропоетинге сезімталдығы өте жоғары болады және ол эритропоетиннің, трансферриннің рецепторлары, арнайыланған нәруыз гликофорин А өндірілуін күшейтеді. Гликофорин А – гликопротеиндерге жатады. Ол эритроциттердің мембранасында болады және олардың өзара жабысып қалуынан (агрегациясынан) сақтандырады.

Эритробластардың көпшілігі полихроматофилдік эритробластың соңғы даму сатыларында ядросынан айырылады. Ядросын жоғалтқаннан соң эритробластар ретикуло-циттерге айналады. Қан жағындысында ретикулоциттер полихроматофилдік түс қабылдайды және іштерінде митохондрийлар мен рибосомалардың шоғырларынан тұратын нәзік түйіршікті торшалар болады. Сүйек кемігінде тәулігіне 3х10⁹ ретикулоциттер өндіріледі. Бұлар сүйек кемігінде және шеткері қанда үш тәуліктей уақыт жетіледі. Жетілмеген ретикулоциттерде рибосомалар, митохондрийлар, Гольдж аппараты көптеп сақталады және оларда, ДНК молекуласы болмауына қарамай, липидтер, пуриндер және аздап гемоглобин түзу қабілеті сақталған болады.

- Сурет. Эритроциттердің даму сатылары.

1-эритроциттердің колония құратын бірлігі, 2-проэритробласт, 3-базофилдік эритробласт, 4-полихроматофилдік эритробласт, 5-оксифилдік эритробласт, 6-эритроцит.

Ретикулоциттерде АТФ түзілуі, митохондрийларында анаэробтық гликолиз үрдісімен қатар, аэробтық тотығу арқылы қамтамасыз етіледі. Олардың сыртқы беттерінде жетілген эритроциттерге тән молекулалар (гликофорин А, қан топтары мен резус фактордың антигендері, трансферриннің рецепторы) болады. Көптеген ферменттер (пируваткиназа, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа, каталаза, ангидраза) және майда талшықтар ретикулоциттерде жетілген эритроциттерден де артық болады. Ретикулоциттердің соңғы даму сатыларында олар АТФ түзу үшін оттегіні пайдалану және гемоглобин түзу қабілеттерінен айырылады.

Ересек адамдардың шеткері қанында эритроциттердің саны 4 - 5•10¹²/л, гемоглобиннің деңгейі 130-165 г/л (13-16,5 г%). Әйелдерде, еркектерге қарағанда, бұл көрсеткіш біршама азырақ болады.

Эритроциттердің атқаратын міндеттемелері:

● эритроцит массасының 95%-ы гемоглобиннің үлесіне тиетін болғандықтан тыныстық қызмет атқарады. Гемоглобин – тыныстық пигмент, күрделі нәруыз – хромопротеиндерге жатады. Оның нәруыздық бөлігі глобин, нәруыздарға жатпайтын, темір иондарын байланыстыратын бөлігі, гем делінеді. Гемоглобиннің құрамындағы гемнің әрбір молекуласы 4 молекула О₂ байланыстырады. Әрбір эритроцитте, кейбір мәліметтер бойынша 280 миллион, басқа деректер бойынша 400-600 миллион, гемоглобин молекуласы болады.

Көмірқышқылы газының 70%-ы тіндерден өкпеге глобин молекуласымен тасымалданады. Оның қалған бөлігі Н₂СО₃ түрінде қан сұйығында еріген күйде болады. Ересек адамда тыныштық жағдайдың өзінде әрбір минут сайын 250 мл О₂, 200 мл СО₂ тасымалданады; Сонымен қатар, гемоглобин, қанда маңызды буферлік жүйе болып, организмде қышқылдық-сілтілік үйлесімділікті қадағалайды.

● эритроциттер тағамдық заттардан аминқышқылдарын, липидтерді ас қорыту жолдарынан, нейромедиаторларды, гормондарды және басқа көптеген өнімдерді ағзалар мен тіндерге тасымалдайды.

● эритроциттер иммундық үрдістерге қатысады, олардың мембранасында көптеген антигендер, иммундық глобулиндердің Fc-бөлшегін және комплементті байланыстыратын рецепторлар болады. Сол себепті эритроциттер қандағы антиденелермен, айналымдағы иммундық кешендермен байланысады. Иммундық кешендерді сорып алып, оларды жоятын бауыр мен көкбауыр макрофагтарына тасымалдайды. Иммундық шиеленіс эритроциттердің сыртқы беттерінде болып, олардың бүліністеріне әкеледі.

Эритроциттердің мембранасында 250-ден астам антигендер болады. Антиген эритроциттердің жетілуі мен нақтылануын реттеуде маңызды орын алады. Бұл антигендердің ішінде АВО қан тобы және резус фактордың антигендері ғана жақсы зерттелген. Резус-антиген, адамның жасы мен жынысына қарамай және қан тобының антигендеріне байланысты болмай, эритроциттердің мембранасында орналасады. Қан тобының антигендері іштегі ұрық дамуының 37 тәулігінде анықталады, ал резус-антиген 3-4 айлық ұрықта ғана қалыптасады.

● эритроциттер қанның аққыштығына (реологиясына) және гемостазға әсер етеді.

Эритроциттердің мембранасы тосқауылдық, тасымалдық, сорбциялық (әсіресе Na, Fe микроэлементтеріне қатысты), метаболизмдік қызметтер атқарады. Онда тотығулық және энергиялық үрдістерді, иондар тасымалдануын, оттегінің бос радикалдарын өндіретін және бейтараптайтын, липидтердің асқын тотығуын қадағалайтын ферменттер жүйесі бар.

Эритроциттердің міндеттемелерін атқаруын қамтамасыз ететін метаболизмдік үрдістерге:

√ гликолиз;

√ пентоздық-фосфаттық тотығу;

√ глутатион алмасу жүйесі;

√ пуриндер мен пиримидиндерді ыдырататын ферменттер;

√ АТФ-тәуелді катиондық насостар;

√ эритроцит мембранасының фосфолипидтік құрамына әсер ететін ферменттер;

√ метгемоглобинді гемоглобинге ауыстыратын метгемоглобинредуктаза т.б. жатады.

Эритроциттердің тіршілігіне қажетті энергия глюкозаның гликолиздік жолмен ыдырауынан алынады. Эритроцит оттегіні тасымалдағанымен оны энергия өндіру үшін өзі пайдаланбайды. Өйткені жетілген эритроцитте аэробтық тотығу үрдісі өтетін митохондрийлар болмайды. Гликолиз үрдісі кезінде эритроциттерде, басқа тіндерге қарағанда, 2,3-дифосфоглицерин қышқылы көп түзіледі. Ол глобиннің β-тізбегімен байланысып, гемоглобиннің оттегіге үйірлігін кемітеді, оттегінің тіндерге берілуін арттырады. Эритроцитте гликолиз үрдісі бұзылғанда ол тіршілігін жоғалтады, гемолиз дамиды. Гликолиз үрдісіне қатысатын ферменттердің ішінде пируваткиназа ферментінің тұқым қуатын ақауы ең жиі кездеседі.

Эритроциттерде өте қуатты антиоксиданттық әсер ететін глутатион жүйесі болады. Оларда глюкозаның 30%-на дейіні пентоздық – фосфаттық жолмен тотығады. Осыдан эритро-цитте антиоксиданттық жүйенің қызмет атқаруына қажетті негізгі өнім НАДФ-Н₂ түзілуі болады. Эритроциттің бұл жүйесі олардың мембранасында липидтердің асқын тотығуын және гемолиз туындататын екі валентті темір иондарының (Fe²⁺) радикалдары мен оттегінің бос радикалдары жиналып қалуынан сақтандырады. НАДФ-Н₂ түзілуі жеткіліксіз болғанда тотыққан глутатионның тотықсыздануы бұзылады, липидтердің асқын тотығуы артып кетеді, эритроциттер гемолизге ұшырайды. Бұндай жағдай эритроциттердің мембранасында глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа ферментінің жеткіліксіздігінен дамиды.

Асқын тотық өнімдерінің көбеюінен және гликолиздік өнімдермен жасуша құрылымдарының байланысуынан эритроциттер мен эндотелий жасушаларының мембранасы бүлінеді, эритроциттердің деформациялық қабілеті төмендейді. Осыдан майда қанайналым жүйесінде бұзылыстар болып, тіндік гипоксия дамиды. Тамыр қабырғаларының нәруыздық құрылымдары гликолиз өнімдерімен байланысудан тамыр жиырылуына әкелетін эндотелин-1 өндірілуі артады, тамыр ішінде қысым көтеріледі.

Адам қанында 5%-ға дейін жас, 85%-ға дейін жетілген және 10%-дай қартаю сатысындағы эритроциттердің түрлері болады. Жас және жетілген эритроциттердің қабығы қатпарланған, жұмсақ, серпімділік қасиеті жоғары болғандықтан тар тесіктер арқылы өткенде өздерінің сыртқы пішінін өзгертуге (деформациялық) бейімділігін жақсы сақтайды. Эритроциттердің қабығында спектриннен, актиннен және солармен байланысқан пептидтерден тұратын, өзара тығыз байланысатын торшалар болады. Спектрин цитоплазмада актині бар майда талшықтармен байланысып, эритроциттердің екі жағынан ойыстанған, табақша тәрізді болуын қамтамасыз етеді. Эритроциттер мембранасының сыртқы беттерінде сиал қышқылы, фруктоза, галактоза көп болуы нәтижесінде қанда болатын меншік IgG-ді байланыстыратын мембранадағы рецепторлар бүркеліп тұрады. Содан бұл эритроциттердің мембранасына IgG-байланыса алмайды, макрофагтармен фагоциттелінбейді, гемолизге ұшырамайды. Қартаю сатысындағы эритроциттердің көлемі мен мөлшері кішірейеді, салыстырмалы тығыздығы артады, сыртқы қабықтары тегістеледі, оларда гексокиназа, әльдолаза, пируваткиназа, лактатдегидрогеназа ферменттерінің белсенділігі, АТФ, галактоза, фруктозаның мөлшері азаяды. Бұл эритроциттердің мембранасының майда тұтқырлығы артады, серпімділігі мен деформациялық қабілеті төмендейді, олардың механикалық және осмостық төзімділігі азаяды, гемолиз дамуына бейімділік пайда болады. Қартаю сатысындағы эритроциттердің гормондарды және аминқышқылдарын тіндерге тасымалдау қабілеті шектеледі. Олардың мембранасында сиал қышқылының мөлшері азаяды, теріс электр дәрмені төмендейді. Осыдан эритроциттердің басқа жасушалармен жанасуы жеңілдейді, мембрананың терең қабаттарында орналасқан эритроциттердің, Томпсон-Фриденрайх жариялаған, Т-антигендері ашылып қалады. Бұл антигендерге меншік IgG- Fab бөлшегімен байланысады, оның Fc бөлшегіне келіп макрофагтар жабысады. Содан қартаю сатысындағы эритроциттер макрофагтардың шабуылына ілігіп гемолизге тез ұшырайды. Бұл жасушалардың фагоциттелінуі және ыдырауы негізінен көкбауырда болады.

Ұзаққа созылған қан жоғалту, іріңді жұқпалар, организмнің сүлде уыттанулары кездерінде қанайналымда эритроциттердің бүліністік өзгерістерге ұшыраған түрлері пайда болады. Өйткені бұл жағдайларда симпатикалық-адреналдық жүйенің белсенділігі төмендейді, тіндерге, солардың ішінде сүйек кемігінің эритроидтық өскіндеріне, жүйкелік-нәрленістік ықпал әлсірейді. Сүйек кемігінде жасушалардың өсіп-өнуі және жетілуі темір иондарының тапшылығымен және темірге-тәуелді ферменттердің төмен белсенділігімен қабаттасады. Антиоксиданттық ферменттердің түзілуі жеткіліксіздігінен эритроидтық қатардағы жасушалардың мембранасында липидтердің асқын тотық өнімдері жиналады. Сол себепті мембрананың гликопротеидтерінде және иондық насостардың әрекеттерінде ақаулары бар жетілген эритроциттер өндіріледі. Олардың мембранасында иондық насостардың қызметтері бұзылыстарынан сфероциттер, овалоциттер, стоматоциттер т.б. пайда болады. Қанның оттегіге сыйымдылығы азаяды, шамалы гипоксия дамиды, эритроциттерде анаэробтық гликолиздің қарқыны тым қатты артады, артынан энергияның көзі тез таусылады.

Пойкилоциттердің мембранасында жасырын антигендер ашылып қалғандықтан оларға қарсы аутоантиденелердің түзілуі артады. Бұлар аутоанигенмен байланысуларынан комплемент жүйесі әсерленеді, эритроциттердің мембранасы бүлінеді. Пойкилоциттердің деформациялық қабілеті төмен болуынан олардың майда тамырлар арқылы өтуі қиындайды, оларда қан ағу жылдамдығы баяулайды. Содан гемдік гипоксия қанайналымдық гипоксиямен ушығады. Пішіні өзгерген эритроциттер бүлінеді және олар қанайналымнан аластанып, көкбауырда ыдыратылады.

Сүйек кемігінде нәруыздар тапшылығы кезінде эритроциттердің өндірілуі және жетілуі бұзылады. Оларда гексокиназа, әлдолаза, пируваткиназа, лактатдегидрогеназа т.б. ферменттердің түзілуі азаяды және олардың белсенділігі төмен болады. Содан гликолиздік үрдістер төмендеп, глюкозаның пайдаланылуы кемиді.

Гемоглобиннің түзілуі сүйек кемігінде эритробластардың бастапқы даму сатыларында басталып ретикулоциттерде соңғы рибосомалар жоғалғанға дейін жалғасады. Қалыпты эритропоез кезінде эритрокариоцит орташа есеппен 5 рет митоздық бөлінуге ұшырайды. Осыдан бір эритробластан, әрқайсысының ішінде 27-31 пг гемоглобині бар, 32 эритроцит пайда болады. Базофилдік эритробластардың 5-10%-ы сүйек кемігінде апоптозға ұшырап тіршілігін жоғалтады. Осы жағдайды дәрменсіз эритропоез дейді. Физиологиялық жағдайда дәрменсіз эритропоез қанда эритроциттердің қажетті мөлшерін ұстап тұратын эритрон реттелуінің бір факторы болып есептеледі. Оның деңгейі апоптоз дамуының қарқынын көрсетеді.

Гемоглобин түзілуі бұзылғанда эритроцитте гемоглобин азаяды, қан жағындысында гипохромдық эритроциттер пайда болады. Қалыпты жағдайда ересек адамдардың эритроциттерінде 95-98% HbA (ағылш. adult ересек), 2-3% HbA₂, 1-2% HbF (ағылш. foetus-ұрық) болады. Жаңа туған нәрестелерде HbF 70-90%-ға дейін жетеді, бала бір жасқа жеткенде оның мөлшері қатты азаяды.

Тапшылықты анемиялар

Эритроциттердің өндірілуіне қажетгі заттардың жеткіліксіздігінен тапшы-лықты анемиялар дамиды. Бұл анемиялардың ішіндегі кең тарағандары:

● теміртапшылықты анемиялар;

● витамин В₁₂- және фолий қышқылы тапшылықты анемиялар;

● нәруыздар тапшылықты анемиялар - организмде (ашығу, ас қорыту ағзаларының аурулары т.б.кездеріндегі) нәруыздардың түзілуі бұзылыстарынан дамиды. Ұзақ мерзім ашығудан немесе нәруыздары аз тағаммен сапасыз қоректенуден кейін анемиялар жиі дамитыны белгілі. Организмде нәруыздардың түзілуі азаюынан және оның артық ыдырауына әкелетін барлық дерттер кездерінде сүйек кемігі жасушаларының өсіп-өнуі, гемоглобиннің түзілуі азаяды.