Производные имидазолидина (гидантоина)

Гидантоин (2,4-имидазолидиндион или гликолилмочевина) — это гидрированный имидазол, содержащий в положении 2 и 4 кетогруппы. Имея pKa 9,12, проявляет слабо кислотные свойства.

Применяемый в качестве лекарственного вещества фенитоин (табл. 58.4) представляет собой смесь 5,5-дифенилгидантоина и гидрокарбоната натрия (85:15).

58.4. Свойства фенитоина

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Phenytoin— фенитоин (Дифенин)		Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 290–295 °C (с разложением)

Синтез 5,5-дифенилгидантоина осуществляют по схеме:

Фенитоин практически нерастворим в воде и эфире, растворим в ацетоне и в растворах едких щелочей, очень мало растворим в этаноле и хлороформе.

Для испытания фенитоина на подлинность используют ИК-спектр, снятый в области 4000-400 см^–1 и УФ-спектр раствора в 0,1 М растворе гидроксида натрия, который должен иметь максимум поглощения в области 217 нм.

Подлинность устанавливают также подкисляя фенитоин хлороводородной кислотой. Происходит выделение диоксида углерода (IV) и выпадает осадок. Его извлекают эфиром, экстракт выпаривают досуха. Образовавшийся белый остаток 5,5-дифенилгидантоина должен иметь температуру плавления 295 °C.

Раствор фенитоина в метанольном растворе нитрата кобальта в присутствии пиперидина приобретает фиолетовое окрашивание.

Фенитоин, растворенный в пиридине, после добавления сульфата меди образует комплексную медную соль, выпадающую в виде осадка голубого цвета. При выполнении этой реакции в аммиачной среде выпадает кристаллический осадок розового цвета.

Из ацетонового извлечения фенитоина после нейтрализации 0,1 М раствором гидроксида натрия (по тимолфталеину) и добавления 1 мл 0,1 М раствора нитрата серебра выпадает белый студенистый осадок серебряной соли дифенилгидантоина. Оставшийся после ацетонового извлечения из фенитоина осадок гидрокарбоната натрия от прибавления нескольких капель хлороводородной кислоты выделяет диоксид углерода (IV). Реакция образования серебряной соли (в присутствии пиридина) в сочетании с алкалиметрией может быть использована для количественного определения 5,5-дифенилгидантоина.

Количественное определение можно выполнить гравиметрическим методом. Для этого к навеске фенитоина добавляют водный раствор хлороводородной кислоты и извлекают выпавший в осадок 5,5-дифенилгидантоин эфиром. Отгоняют эфир и высушивают осадок при 100 °C после промывания водой, а затем взвешивают.

Определить содержание 5,5-дифенилгидантоина и гидрокарбоната можно в одной навеске. Дифенилгидантоин количественно (трехкратно) извлекают из точной навески ацетоном, фильтруя каждый раз через один и тот же фильтр. Затем осадок гидрокарбоната натрия на фильтре промывают ещё раз ацетоном и переносят фильтр с осадком в колбу с 30 мл воды. Титруют гидрокарбонат натрия 0,1 М раствором хлороводородной кислоты (индикатор метиловый оранжевый). В фильтрат с ацетоновым извлечением дифенилгидантоина прибавляют 10 мл воды и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия, используя в качестве индикатора тимолфталеин.

Учитывая наличие слабокислотных свойств, для количественного определения дифенилгидантоина можно (МФ) использовать неводное титрование. В качестве растворителя используют диметилформамид, индикатора — раствор тимолового синего в диметилформамиде, титранта — 0,1 М раствор метилата натрия.

Хранят фенитоин по списку Б, в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте. Являясь солью очень слабой кислоты, на воздухе он взаимодействует с углекислотой, образуя нерастворимый 5,5-дифенилгидантоин.

Противосудорожное и антиаритмическое действие фенитоина оказалось эффективным при лечении эпилепсии, судорожных припадков, а также при сердечных аритмиях. Назначают внутрь в таблетках (по 0,117 г) 2-3 раза в день, или вводят раствор для инъекций (50 мг в ампулах по 5 мл).

Производные бензимидазола

К числу синтетических производных бензимидазола относятся бендазола гидрохлорид (дибазол), омепразол, домперидон (мотилиум). Бендазола гидрохлорид был создан в результате поисков синтетических аналогов папаверина среди конденсированных систем имидазола, проведенных отечественными химиками и фармакологами (Б.А. Порай-Кошиц, С.В. Аничков и др.). Синтез основания бендазола осуществляют из о-фенилендиамина и фенилуксусной кислоты (или ее производных) по схеме

Наличие в молекуле двух атомов азота обусловливает основные свойства 2-бензилбензимидазола. Из него получают бендазола гидрохлорид. Омепразол и домперидон применяют в виде оснований (табл. 58.5).

58.5. Свойства производных бензимидазола

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Bendazol Hydrochloride— бендазола гидрохлорид (Дибазол)	2-бензилбензимидазола гидрохлорид	Белый или белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Гигроскопичен. Т. пл. 182–186 °C
Omeprazole— омепразол	5-метокси-2-{[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол	Белый или почти белый порошок. Т. пл. 150–160 °C (с разложением)
Domperidone— домперидон (Мотилиум)	5-хлор-1-{1-[3-(2-оксо-1-бензимидазолинил)-пропил]-4-пиперидил}-2-бензимидазолинон	Белый или почти белый порошок. Т. пл. 244-248 ºС

По физическим свойствам производные бензимидазола представляют собой белые порошки, которые могут иметь сероватые или желтоватые оттенки (табл. 48.5). Бендазола гидрохлорид умеренно растворим, омепразол очень мало растворим, домперидон практически нерастворим в воде. В этаноле бендазола гидрохлорид легко растворим, а омепразол и домперидон — трудно растворимы. Омепразол растворим в метиленхлориде и разведенных растворах щелочей. Бендазола гидрохлорид практически нерастворим в эфире, домперидон растворим в диметилформамиде.

Подлинность бендазола гидрохлорида, омепразола, домперидона подтверждают с помощью ИК-спектров, снятых после их прессования в виде таблеток с бромидом калия, в области 4000-400 см^–1. Они должны полностью совпадать с рисунком прилагаемого к ФС спектра или со спектром стандартного образца.

Для установления подлинности бендазола гидрохлорида используют характерные особенности УФ-спектра поглощения 0,002%-ного раствора в этаноле (с добавлением 0,1 М раствора гидроксида натрия). Он имеет максимумы поглощения при 244, 275, 281 нм и минимумы поглощения при 230, 259 и 279 нм. Раствор домперидона в смеси метанола и хлороводородной кислоты имеет максимум поглощения при 286 нм.

Устанавливается также специфическая оптическая плотность, которая у 2%-ного раствора омепразола в метиленхлориде при длине волны 440 нм, снятая в кювете с рабочей длиной 10 мм не должна превышать 0,1. Для подтверждения подлинности омепразола контролируют величины R_f, которые должны совпадать у испытуемого и стандартного растворов при хроматографировании в системе растворителей дихлорметан (насыщенный аммиаком)-дихлорметан-изопропиловый спирт (2:2:1). Метод ТСХ применяют для подтверждения подлинности домперидона. Испытание относительно РСО выполняют на пластинке Силуфол, используя подвижную фазу, содержащую этилацетат-хлороформ-метанол-буферный раствор ацетата натрия (pH 4,7) в соотношении 54:23:18:5, проявителем служат пары иода. Величина R_f (около 0,3) должна быть тождественной у испытуемого и стандартного растворов.

Подлинность бендазола гидрохлорида можно установить, действуя на слабокислый раствор 0,1М раствором иода; образуется характерный красновато-серебристый осадок. Образование осадка обусловлено выделением из раствора полииодида бендазола:

Бендазола гидрохлорид дает цветную реакцию со спиртовым раствором нитрата кобальта, в результате которой появляется голубое окрашивание. В присутствии хлороформа бендазола гидрохлорид взаимодействует с 1%-ным раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте. Слой хлороформа постепенно приобретает вишневое окрашивание. Основание бендазола из водного раствора осаждается действием раствора аммиака, после чего фильтрат испытывают на наличие хлорид-иона.

В бендазола гидрохлориде устанавливают (по ФС) содержание примеси исходного продукта синтеза — 1,2-фенилендиамина (не более 0,05%). Не должно появляться желтого окрашивания при нагревании 0,5 г лекарственного вещества до 90 °C после добавления 0,1 М раствора хлороводородной кислоты и 1%-ного раствора хлорида железа (III). В омепразоле методом ГЖХ устанавливают наличие примеси омепразола сульфона (не более 0,1%).

Количественное определение бендазола гидрохлорида (ФС) выполняют методом неводного титрования. Титруют навеску, растворенную в безводной уксусной кислоте или в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида, 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). Для подавления диссоциации хлорид-ионов прибавляют раствор ацетата ртути (II). Домперидон в субстанции определяют методом неводного титрования, используя в качестве растворителя смесь ледяной уксусной кислоты и этилметилкетона (1:7); индикатор — 1-нафтолбензеин. Определить содержание бендазола гидрохлорида можно также методом нейтрализации связанной хлороводородной кислоты (индикатор фенолфталеин) в спиртовых растворах.

При действии на спиртовой раствор бендазола гидрохлорида концентрированным раствором аммиака (для растворения образующегося хлорида серебра) и раствором нитрата серебра образуется белый осадок серебряной соли бендазола:

Реакция образования серебряной соли бендазола используется для испытания на подлинность и лежит в основе аргентометрического определения, которое заключается в осаждении серебряной соли и количественном ее отделении путем фильтрования. Осадок на фильтре растворяют в азотной кислоте. Образовавшееся эквивалентное количество нитрата серебра титруют 0,1 М раствором тиоцианата аммония (индикатор железоаммониевые квасцы):

AgNO₃ + NH₄NCS ¾® AgNCS¯ + NH₄NO₃

Метод аргентометрии позволяет количественно определить содержание бендазола гидрохлорида по хлорид-иону.

Количественное определение омепразола в таблетках выполняют методом кислотно-основного титрования в водно-спиртовой смеси (10:40). Титрантом служит 0,5 М раствор гидроксида натрия, конечную точку титрования устанавливают потенциометрически.

В лекарственных формах бендазола гидрохлорид определяют спектрофотометрическим методом, используя в качестве растворителя смесь этанола с 0,1М раствором гидроксида натрия (244 нм) или 0,1М раствор хлороводородной кислоты (270 нм). Содержание домперидона в таблетках определяют спектрофотометрическим методом после извлечения смесью метанола и 0,1 М раствора хлороводородной кислоты (20:10) при длине волны 286 нм. Расчёты выполняют с помощью стандартного образца.

Для определения могут быть применены методы прямой и дифференциальной интерферометрии, а также безындикаторного интерферометрического титрования нитратом ртути (II). Фотометрически, используя в качестве реактива пентацианоаминоферрат натрия в присутствии диметилформамида, можно определить бендазола гидрохлорид при 500–504 нм. Разработаны способы использования тиоцианатных комплексов цинка и кобальта для комплексонометрического и экстракционно-фотометрического определения бендазола гидрохлорида.

Фармакопея США рекомендует для определения омепразола метод ВЭЖХ со стандартным образцом омепразола. Подвижная фаза — фосфатный буфер-ацетонитрил (3:1), УФ-детектор (длина волны 280 нм). Этот же метод рекомендован для количественного определения домперидона в таблетках и установления в нем суммы примесей (не более 1,5%).

Бендазола гидрохлорид, омепразол и домперидон хранят по списку Б, омепразол и домперидон — при температуре от 2 до 8 °C в защищенном от света сухом месте. Бендазола гидрохлорид, учитывая гигроскопичность, хранят в хорошо укупоренной таре, в сухом месте, при комнатной температуре.

Бендазола гидрохлорид — синтетический аналог алкалоида папаверина. Применяют его внутрь в качестве спазмолитического средства при спазмах кровеносных сосудов и гладкой мускулатуры внутренних органов по 0,02 г или подкожно по 1–2 мл 1–2%-ного раствора. В тех же дозах принимают внутрь как профилактическое средство при гриппе. Омепразол — сильный ингибитор желудочной секреции, обладает высокоэффективным противоязвенным действием на разных стадиях заболевания, в т.ч. при пептических язвах. Назначают внутрь в капсулах, содержащих по 0,01 или 0,02 г омепразола в виде гранул. Домперидон относится к антагонистам дофаминовых рецепторов. Назначают его при расстройствах желудочно-дуоденальной области, гипотонии желудка. Он смягчает диспептические симптомы. Применяют подобно метоклопрамиду, ондансетрону, трописетрону при рвоте различной этиологии. Выпускают в таблетках по 0,01 г.

ГЛАВА 59.