Алкалоиды, производные имидазола

К производным имидазола относится алкалоид пилокарпин, содержащийся в листьях африканского растения Pilocarpus Jaborandi. Растение содержит также алкалоиды изопилокарпин, пилокарпидин, пилозин и др.

По химической структуре основание пилокарпина представляет собой d-цис-a-этил-b-(1-метилимидазолил-5-метил)-g-бутиролактон, т.е. содержит в молекуле имидазольный цикл и фурановый цикл:

Для молекулы пилокарпина характерно сложное сочетание оптической и геометрической изомерии, связанной с наличием двух асимметрических атомов углерода в лактонном (фурановом) цикле. Геометрическая изомерия обусловливает возможность цис- и транс-пространственного расположения замещающих групп, а оптическая — наличие оптических антиподов:

Попытки синтезировать пилокарпин, начиная с имидазольной (более стойкой части молекулы), с последующим разделением изомеров на конечном этапе синтеза не увенчались успехом. Причина заключалась в невозможности разделить сложную смесь изомеров.

Разработанный Н.А. Преображенским в 1933 г. способ синтеза основан на постепенном наращивании молекулы, начиная с лактонной ее части. Такой путь дал возможность выделить необходимый для последующего синтеза изомер исходного продукта (пилоповой кислоты) уже на первых этапах синтеза. Последующие стадии ведутся только с d-цис-изомерами, что значительно облегчает ход синтеза.

Схему синтеза пилокарпина можно условно разделить на три стадии. Первая состоит в получении пилоповой кислоты и выделении необходимого d-цис-изомера:

На второй стадии синтеза путем введения метиленовой группы получают гомопилоповую кислоту (для простоты написания формулы далее изомер приводится в плоскостном изображении):

Третья стадия синтеза — получение пилокарпина из гомопилоповой кислоты путем наращивания имидазольного цикла:

Применяемый в медицине пилокарпина гидрохлорид сходен по свойствам с другими гидрохлоридами алкалоидов (табл. 58.3).

58.3. Свойства пилокарпина гидрохлорида

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Pilocarpine Hydrochloride— пилокарпина гидрохлорид		Бесцветные кристаллы или кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Т. пл. 200–203°C. Удельное вращение от +88,5 до +91° (2%-ный водный раствор)

Он очень легко растворим в воде, легко растворим в этаноле, практически нерастворим в эфире и хлороформе.

Подлинность пилокарпина гидрохлорида (ФС) устанавливают по наличию хлорид-иона. Второе испытание основано на выполнении реакции образования надхромовых кислот (см.) в присутствии пилокарпина. Бензольное или хлороформное извлечение приобретает сине-фиолетовую окраску (в отсутствие пилокарпина окрашенный продукт бензолом не извлекается).

Как и другие алкалоиды, пилокарпин образует пикрат (т. пл. 159-160 ºС), пикролонат (т. пл. 200-205 °C), стифнат (т. пл. 176-177 °C). Пилокарпина гидрохлорид дает общую реакцию обнаружения третичных аминов — при нагревании с 2%-ным раствором лимонной кислоты в уксусном ангидриде возникает красное окрашивание.

Наличие бутиролактона в молекуле пилокарпина можно подтвердить с помощью реакции образования гидроксамовой кислоты, которая с хлоридом железа (III) образует соль, окрашенную в фиолетово-красный цвет:

Более специфична для пилокарпина цветная реакция с нитропруссидом натрия. В щелочной среде образуется вишневое окрашивание, не исчезающее при добавлении избытка хлороводородной кислоты. На основе этой реакции разработан способ фотоколориметрического определения пилокарпина в 1%-ных водных растворах, в том числе дифференциальным методом.

Количественное определение пилокарпина гидрохлорида выполняют, подобно другим гидрохлоридам алкалоидов, методом титрования в неводных растворителях или используя метод нейтрализации (в спиртовом растворе) по связанной хлороводородной кислоте:

C₁₁H₁₆O₂N₂ × HCl + NaOH ¾® C₁₁H₁₆O₂N₂ + NaCl + H₂O

Известен способ определения, основанный на образовании полииодида пилокарпина. Анализ выполняют в присутствии насыщенного раствора хлорида натрия и ацетатного буферного раствора (pH около 6,0) методом обратного иодометрического титрования после отделения осадка полииодида.

Количественно определить пилокарпина гидрохлорид можно методом УФ-спектрофотометрии. В качестве растворителя используют воду или 0,01 М раствор хлороводородной кислоты. Анализ выполняют при длине волны 215 нм (удельный показатель поглощения 223,7).

Пилокарпина гидрохлорид хранят по списку А, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Такие условия хранения необходимо соблюдать ввиду его гигроскопичности, а также возможности гидролиза и окисления. Даже в отсутствии света пилокарпина гидрохлорид разрушается во влажной атмосфере. При повышении температуры разрушение ускоряется.

Пилокарпина гидрохлорид применяют в качестве холиномиметического (миотического) средства (антагонист атропина). Назначают обычно в виде глазных капель (1–2%-ные растворы или 1–5%-ные мази) при лечении глаукомы.