Производные эрголина (эргоалкалоиды и их производные)

К числу производных индола относится группа алкалоидов, выделенных в начале XX века из спорыньи (Claviceps purpurea), сем. спорыньевых (Clavicepitaceae), являющейся зимующей формой паразитирующего на культивируемых злаках гриба класса сумчатые (Ascomycetes). Они известны под названием эргоалкалоидов, число которых в спорынье около 30. Основу их химической структуры составляет конденсированная система — эрголин.

Эрголин имеет тетрациклическое строение и включает конденсированные системы индола (AB) и хинолина (CD). Общей структурной основой эргоалкалоидов является амид лизергиновой кислоты — очень сильное галлюциногенное средство.

Эргоалкалоиды и их синтетические аналоги — оптически высокоактивные вещества. Оптическая активность обусловлена наличием нескольких ассиметрических атомов углерода в молекулах.

Химическое строение эргоалкалоидов было установлено на основе исследования продуктов щелочного гидролиза. При гидролизе левовращающих изомеров образовывалась лизергиновая, а правовращающих — изолизергиновая кислота. Кроме того, были выделены аминокислоты: l-фенилаланин, d-пролин, l-лейцин, l-валин, а также пировиноградная кислота, диметилпировиноградная кислота, аминопропанол. Все это свидетельствовало о том, что эргоалкалоиды представляют собой соединения, сочетающие в молекуле гетероциклические системы и полипептиды.

Наиболее простыми по химическому строению являются выделенные в 1918 г эргоалкалоиды группы эргометрина с общей формулой (I): эргометрин и его правовращающий аналог — эргометринин. Они представляют собой изомеры b-пропаноламида лизергиновой (изолизергиновой) кислоты:

Вторую группу (II) эргоалкалоидов подразделяют на подгруппу эрготамина и подгруппу эрготоксина (табл. 56.4).

56.4. Радикалы эргоалкалоидов II

Оптические изомеры	Заместители
Левовращающие	Правовращающие	R1	R2
I. Подгруппы эрготамина
Эрготамин	Эрготаминин	–CH3
Эргозин	Эргозинин	–CH3
II. Подгруппы эрготоксина
Эргокристин	Эргокристинин
Эргокриптин	Эргокриптинин
Эргокорнин	Эргокорнинин

В медицинской практике применяют природные эргоалкалоиды, их полусинтетические (дигидрированные) аналоги и синтетические производные. По химической структуре указанные лекарственные вещества делят на производные амида лизергиновой кислоты: эргометрина малеат, метилэргометрина малеат, ницерголин и пептидные эргоалкалоиды и их синтетические аналоги: эрготамина гидротартрат, дигидроэрготамина мезилат, бромокриптина мезилат и дигидроэргокристина мезилат (табл. 56.5).

56.5. Свойства лекарственных веществ, производных эрголина

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
1. Производные амида лизергиновой кислоты
Ergometrine Maleate— эргометрина малеат	b-пропаноламида лизергиновой кислоты малеат	Белый или белый с сероватым или желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Темнеет на свету. Удельное вращение от +50 до +56° (1%-ный водный раствор)
Methylergometrine Maleate— метилэргометрина малеат	3-бутаноламида лизергиновой кислоты малеат	Белый кристаллический порошок без запаха
Nicergoline— ницерголин	1,6-диметил-8b-(5’-бромоникотиноилоксиметил)-10a-метоксиэрголин	Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха или с едва уловимым запахом. Т. пл. 134-136 °C. Удельное вращение от +20 до +23° (4%-ный раствор в хлороформе)
2. Пептидные эргоалкалоиды и их синтетические аналоги
Ergotamine Tatrate— эрготамина тартрат (эрготамина гидротартрат)		Кристаллический порошок белого или белого со слегка сероватым или кремовым оттенком цвета, без запаха. Т. пл. 180 °C (с разложением). Удельное вращение от -150 до -160°
Dihydroergotamine Mesilate— дигидроэрготамина мезилат		Белый или белый со слегка желтоватым или красноватым оттенком порошок, имеющий слабый запах. Удельное вращение от –16,7 до –22,7° (водный раствор с pH 4,4-5,4)
Bromocriptine Mesilate— бромокриптина мезилат	2-бром-a-эргокриптин	Белый с серовато-кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха или со слабым характерным запахом. Гигроскопичен. Чувствителен к свету. Удельное вращение от +95 до +105° (1%-ный раствор в смеси метанол-метиленхлорид)
Dihydroergocristine Mesilate— дигидроэргокристина мезилат		Белый или белый с серовато-розовым оттенком мелкокристаллический порошок. Чувствителен к свету. Удельное вращение от -14 до -16° (1%-ный раствор в этаноле)

Производные эрголина (природные алкалоиды и их синтетические аналоги) представляют собой белые кристаллические вещества, которые могут иметь различные оттенки. Они отличаются по удельному вращению (табл. 56.5) и растворимости в воде и органических растворителях. Практически нерастворимы в воде ницерголин, эрготамина гидротартрат и бромокриптина мезилат. Дигидроэргокристина мезилат легко растворим в воде, эргометрина малеат — умеренно, метилэргометрина малеат и дигидроэрготамина мезилат легко растворимы в воде. В этаноле легко растворимы или растворимы метилэргометрина малеат, ницерголин, бромокриптина мезилат, дигидроэрготамина и дигидроэргокристина мезилаты. Эргометрина малеат и эрготамина гидротартрат мало растворимы в этаноле. Ницерголин легко растворим, дигидроэргокристина мезилат растворим, бромокриптина мезилат очень мало растворим, дигидроэрготамина мезилат мало растворим в хлороформе. Эргометрина малеат практически нерастворим в эфире и хлороформе.

Для испытания подлинности эргоалкалоидов и их производных используют различные методы: ИК- и УФ-спектрофотометрию, ВЭЖХ, ТСХ, ПМР.

ИК-спектры должны полностью совпадать с прилагаемыми к НД рисунками спектров или спектрами стандартных образцов. ФС рекомендует этот метод для испытания дигидроэргокристина мезилата.

УФ-спектры водных растворов эргометрина малеата должны иметь максимум светопоглощения при 311 нм, минимум — при 269 нм, раствор ницерголина в смеси этанола и хлороводородной кислоты — максимум при 288 нм и минимум при 251 нм, а раствор эрготамина гидротартрата соответственно при 318 нм (максимум) и 272 нм (минимум). Дигидроэрготамина мезилат (раствор в этаноле) имеет максимум поглощения при длине волны 280 нм. УФ-спектры используют также для идентификации бромокриптина мезилата и других аналогов эргоалкалоидов в лекарственных формах.

Для установления подлинности и обнаружения посторонних примесей других алкалоидов используют метод ТСХ на силикагеле в различных системах растворителей. Для эрготамина гидротартрата: эфир-ДМФА-хлороформ-этанол (70:15:10:5); для дигидроэрготамина мезилата: хлороформ-метанол-раствор аммиака (10:10:1) и т.д. Подлинность подтверждают, сравнивая пятна испытуемых веществ и свидетелей.

Метилэргометрина малеат и бромокриптина мезилат испытывают на подлинность методом ВЭЖХ (по временам удерживания пиков испытуемого и стандартного растворов).

Для испытания на подлинность дигидроэргокристина мезилата ФС рекомендует ПМР-спектр, снятый в дейтерохлороформе (CDCl₃) в области 0-10 м.д. Спектр должен соответствовать рисунку, прилагаемому к ФС.

Для испытания подлинности используют также цветные и флуоресцентные реакции. Учитывая чувствительность эргоалкалоидов к свету, испытания выполняют в защищенном от света месте.

Голубую флуоресценцию в УФ-свете имеют водный раствор эргометрина малеата и спиртовый раствор эрготамина гидротартрата. Водный раствор эргометрина малеата обесцвечивает бромную воду.

Эргоалкалоиды, как и другие производные индола, при взаимодействии с п-диметиламинобензальдегидом в присутствии винной кислоты приобретают синее окрашивание. Эта цветная реакция включена в ФС на бромокриптина мезилат, дигидроэрготамина и дигидроэргокристина мезилаты. Под действием 0,1 М раствора серной кислоты ницерголин приобретает интенсивное синее окрашивание. Раствор эрготамина гидротартрата в смеси ледяной уксусной кислоты, этилацетата и концентрированной серной кислоты постепенно приобретает синее окрашивание с красным оттенком.

Наличие брома в молекулах ницерголина и бромокриптина мезилата можно установить общепринятым способом разрушения до бромид-иона и обнаружения последнего (см.). Эргоалкалоиды испытывают также на наличие связанных кислот: малеиновой, винной, метилсульфоната (мезилата). Малеиновая кислота с 2%-ным раствором карбоната бария образует белый осадок, растворимый в разведенной хлороводородной кислоте:

Винная кислота с ионом калия образует белый кристаллический осадок (см. ч. I, гл. 6).

Количественное определение эргоалкалоидов и их синтетических аналогов в соответствии с требованиями НД проводят методом неводного титрования 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде ледяной уксусной кислоты (эргометрина малеат и эрготамина гидротартрат) или в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (ницерголин, бромокриптина и дигидроэргокристина мезилаты). Процесс титрования выполняют с использованием индикатора кристаллического фиолетового или устанавливают конечную точку титрования потенциометрически.

Спектрофотометрию в УФ-области используют для количественного определения эргоалкалоидов, в частности, эрготамина гидротартрата при длине волны 319 нм (растворитель 0,01 М раствор хлороводородной кислоты). Дигидроэрготамина мезилат количественно определяют фотометрическим методом, в основе которого лежит цветная реакция с п-диметиламинобензальдегидом. Сравнивают растворы испытуемого и стандартного образца лекарственного вещества в смеси метанола и винной кислоты после добавления реактива; оптическую плотность измеряют через 20 минут при длине волны 585 нм. Аналогичную методику используют для определения в лекарственных формах эргометрина малеата, оптическую плотность измеряют при длине волны 545 нм.

Методом ВЭЖХ определяют содержание метилэргометрина малеата и дигидроэрготамина мезилата в лекарственных формах, выпускаемых зарубежными фирмами.

Хранят эргоалкалоиды и их аналоги по списку Б, в прохладном, сухом, защищенном от света месте, в плотно укупоренной таре. Бромокриптина мезилат следует хранить при температуре не выше +5 °C; эргометрина малеат и эрготамина гидротартрат — не выше +10 °C. Даже в отсутствии света они постепенно разрушаются (темнеют) во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.

Природные алкалоиды спорыньи и их синтетические аналоги широко применяют в различных областях медицины. Они оказывают на организм разностороннее влияние. Их молекулы включают функциональные группы, сходные с физиологически активными веществами: норадреналином, дофамином, серотонином. Это создает возможности для взаимодействия с рецепторами, специфическими для указанных биогенных аминов.

Эргометрина малеат, эрготамина гидротартрат, метилэргометрина малеат являются специфическими средствами, стимулирующими мускулатуру матки. Эрготамина гидротартрат оказывает прямое сосудосуживающее действие, одновременно повышая артериальное давление. Его и метилэргометрина малеат назначают при маточных послеродовых кровотечениях, после кесарева сечения, аборта. Эргометрина и метилэргометрина малеаты вводят парентерально в виде 0,02%-ного раствора (до 1 мл), эрготамина гидротартрат — 0,05%-ного раствора (до 1 мл). Внутрь — в виде таблеток эргометрина малеат по 0,0002 г, эрготамина гидротартрат — по 0,001 г., метилэргометрина малеат — по 0,000125 г.

Дигидрированные полусинтетические производные (дигидроэрготамин, дигидроэргокристин) обладают a-адреноблокирующим действием, поэтому они расширяют периферические сосуды и снижают артериальное давление. Выпускают их в виде таблеток по 0,0025 г и 0,1-0,2%-ных растворов в ампулах.

Ницерголин — синтетический аналог эргоалкалоидов, является a-адреноблокатором, обладает миорелаксирующим и спазмолитическим действием. Назначают его при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, в т.ч. инсульте, тромбозе сосудов, мигрени в виде таблеток по 0,01 г, внутримышечно и внутривенно по 0,004-0,008 г. Полусинтетический аналог эргокриптина — бромокриптина мезилат является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов. Его применяют при галакторее, эндокринных нарушениях функции яичников, при бесплодии; у мужчин — при акромегалии, паркинсонизме и др. Назначают в виде таблеток по 0,0025 г или капсул по 0,005 и 0,01 г.

ГЛАВА 57.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА

Общая характеристика

В медицине нашли широкое применение анальгезирующие средства, являющиеся производными пиразолина и пиразолидина (частично и полностью гидрированного пиразола):

Применяют лекарственные вещества феназон (антипирин), метамизол-натрий (анальгин) и пропифеназон, структура которых содержит молекулу пиразолона-5. Для этого соединения возможно существование нескольких таутомерных форм:

Феназон, метамизол-натрий и пропифеназон можно рассматривать как производные пиразолина или пиразолона-5, находящегося в форме иминоимида (для простоты изложения в последующем они будут именоваться просто производными пиразолона). Общая формула этой группы лекарственных веществ:

Фенилбутазон (бутадион) и другие производные пиразолидиндиона, подобно пиразолону, могут существовать в виде нескольких таутомерных форм, в частности:

Синтез производных пиразола

Феназон впервые был синтезирован в 1883 г. Кнорром из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина. Современное промышленное производство феназона осуществляют из дикетена, который является продуктом пиролиза ацетона (при 500–600 °C над оксидом алюминия). Дикетен конденсируют с фенилгидразином:

Образовавшийся 1-фенил-3-метилпиразолон-5 метилируют, применяя в качестве метилирующего агента метиловый эфир бензолсульфокислоты, который дает возможность увеличить выход феназона до 90%, не используя при этом высокое давление:

Синтез метамизола-натрия в промышленных условиях осуществляют из монометиламинофеназона и формальдегид-гидросульфита натрия по схеме:

Исходным продуктом синтеза фенилбутазона может служить нитробензол, который гидрируют до гидразобензола:

Гидразобензол конденсируют с хлорангидридом малоновой кислоты: