Возбуждения ЭТИХ КЛеТОК, Vm.nx П 6 часть

токсические реакции. Лидокаин вво­дят в основном внутривенно, иногда внутримышечно. При внутривенной инъекции объем распределения ли­докаина в среднем равняется 1,3 л/кг, максимальный уровень препарата в плазме отмечается уже на 2-й мину­те, а период его полураспределения составляет 7—10 мин. После инъек­ции 200—300 мг лидокаина в дельто­видную мышцу терапевтическая кон­центрация (3 мг/л) достигается в те­чение 10—15 мин, она удерживает­ся 1 — 1,5 ч. Около 25—50% лидо­каина связываются с белком плазмы а_гкислым гликопротеином. По мере возрастания концентрации лидокаина в плазме, его связь с белком понижа­ется. Выведение лидокаина почти полностью обеспечивается метаболи­ческими превращениями в печени. Менее 3% лидокаина удаляется с мочой в неизмененном виде.

У лиц с нормальной печенью кли­ренс лидокаина приближается к ве­личине печеночного кровотока; после однократной внутривенной инъекции он равен 10—17 мл/(мин-кг), а пе­риод полувыведения—1,2—1,8 ч. Такие же показатели клиренса и пе­риода полувыведения отмечаются и при капельном вливании лидокаина в течение 3—12 ч. Вливание продол­жительное 12 ч (24—48—60 ч) со­провождается понижением клиренса на 35—50% и возрастанием концент­рации препарата в плазме. Кумуля­ция наблюдается как у больных, так и у здоровых людей: она связана с ослаблением метаболизма лидокаина в печени. Ограничение печеночного кровотока у больных с застойной не­достаточностью кровообращения (ин­фаркт миокарда) тоже вызывает по­нижение клиренса лидокаина. Этому же у таких больных способствуют 8-адреноблокаторы, уменьшающие сердечный выброс и объем печеноч­ного кровотока, а также норадрена-лин, вызывающий сужение сосудов печени. Выведение лидокаина замет­но ослабевает и у больных, имеющих выраженные изменения печени: пе­риод пояувыведения может удлинить-

ся в 3 раза. Во всех подобных слу­чаях скорость внутривенного влива­ния лидокаина должна быть сниже­на, что позволит избежать чрезмер­ного возрастания его концентрации в плазме и интоксикации. По мень­шей мере два метаболита лидокаина обладают фармакологической актив­ностью; одному из них — моноэтил-глицину ксилидиду — свойствен как противоаритмический, так и токси­ческий эффект; другой метаболит — глицин ксилидид — может усиливать судороги, вызываемые избытком ли­докаина.

В терапевтической концентрации лидокаин in vitro не влияет на мем­бранный потенциал покоя предсерд-ных, желудочковых волокон и воло­кон Пуркинье; практически не замед­ляется проведение импульса. Если же возрастает концентрация лидо­каина, то наступает ухудшение про­водимости, особенно выраженное в клетках, в которых подавлен физио­логический быстрый электрический ответ. Клетки с физиологическим медленным электрическим ответом не реагируют на терапевтические концентрации лидокаина. В отличие от препаратов подкласса IA, лидока­ин укорачивает ПД волокон Пуркинье [Carmeliet E., Saikawa Т., 1982]. Пред­полагают, что ускорение реполяри-зации связано с блокированием вхо­дящего в клетку Na-тока в фазе 2 ПД [Colatsky Т., 1982]. В волокнах Пур­кинье с нормальным автоматизмом лидокаин замедляет спонтанную ди-астолическую деполяризацию. При концентрациях, вызывающих этот эффект' не сказывается воздействие лидокаина ни на анормальный авто­матизм, ни на автоматизм СА узла. Лидокаин устраняет задержанные постдеполяризации, вызванные диги­талисом. Наконец, лидокаин облада­ет способностью подавлять триггер-ньте ритмы в волокнах Пуркинье, ин­дуцируемые ранними постдеполяри­зациями.

Препарат особенно эффективен при реципрокных (re-entry) ЖТ итпеми-ческой природы. СА узел, как упо-

миналось, слабо реагирует на тера­певтические концентрации лидокаи­на в плазме. При синусовой бради-кардии у больных с нижним инфарк­том миокарда введение лидокаина сопровождается даже некоторым уча­щением синусового ритма за счет ваголитического действия препарата. Однако большие дозы лидокаина мо­гут вызвать угнетение СА узла и за­медление СА проведения. В сердце с нормальной проводящей системой лидокаин практически не оказывает влияния на продолжительность ин­тервалов Р—А, А—Н, Q—Т, комп­лекс QRS. Проведение через АВ узел мало меняется даже при выражен­ной АВ узловой (А—Н) блокаде. Заслуживают упоминания случаи, когда введение лидокаина при ТП способствовало улучшению АВ узло­вой проводимости и увеличению чис­ла сокращений сердца до опасного предела.

Иначе реагирует на введение ли­докаина система Гиса — Пуркинье: высокие концентрации препарата (а иногда и обычные) замедляют здесь движение импульса (удлинение ин­тервала Н—V), особенно если уже имелись нарушения внутрижелудоч-ковой проводимости. Описаны редкие эпизоды полной дистальной АВ бло­кады, вызванной лидокаином. У больных с постоянной полной АВ блокадой введение лидокаина не приводит к угнетению замещающего водителя ритма из АВ соединения, однако замещающий идиовентрику-лярный центр может подавляться с развитием синдрома Морганьи — Адамса — Стокса (MAC). Если уро­вень лидокаина в плазме поддержи­вается в терапевтических границах, гемодинамические нарушения возни­кают редко. После внутривенной инъ­екции 100 мг препарата сердечный выброс и АД изменяются мало. Быст­рое введение большой дозы лидокаи­на (200—500 мг) приводит к угнете­нию сократительности миокарда и снижению АД.

Хотя лидокаин рассматривается как достаточно безопасный препарат,

он ивогда вызывает токсические аф­фекты. Если внутривенную инт ек-цию лидокаина производить быстрее, чем за 2 мин, уровень лидокаина в плазме может превысить 5 мг/л, что ведет к тяжелым повреждениям ЦНС в виде судорог, парестезии, дез­ориентации, эйфории, тошноты. Эти симптомы интоксикации, вызванные однократной инъекцией препарата, обычно быстро исчезают. При дли­тельном вливании лидокаина иногда появляются сонливость, головокру­жение, эпилептиформные припадки, психотические расстройства. Возрас­тание концентрации лидокаина до уровня>9 мг/л угрожает останов­кой дыхания и комой. Угнетению ЦНС более подвержены больные старше 75 лет, а также лица, имею­щие печеночные и почечные дис­функции. Относительные противопо­казания к введению больших доз ли­докаина: далеко зашедшая блокада ножек, резкое уменьшение МО серд­ца, глубокая артериальная гиио-тензия.

Тримекаин(мезокаин). Активное мостноанестезирующее средство — тримекаина гидрохлорид — по своим фармакокинетическим показателям очень близок к лидокаину. При струй­ном введении 80 мг тримекаина его период полураспределения в среднем равняется 8,3 мин; клиренс — 0,71 л/мин; период полу выведения — 2,8 ч [Пиотровский В. К. и др., 1982]. Противоаритмический эффект насту­пает быстро, но его продолжитель­ность невелика (около 20 мин). Ре­зультаты сравнительного изучения активности лидокаина и тримекаина у больных ИБС с нарушениями же­лудочкового ритма указывают на не­которое преимущество первого [Ор­лов В. М. и др., 1981]. Все же триме-каин может успешно заменить лидо-каин в процессе лечения желудочко­вых тахиаритмий различного генеза [Генденштейн Э. И. и др., 1980]. В остром периоде инфаркта миокарда противоаритмический эффект триме­каина зарегистрирован у 76% боль­ных [Камф Г. Г., 1987]. Тримекаин не

влияет достоверно на величины УО и МО сердца, не ухудшает внутриже-лудочковой проводимости [Камф Г. Г., 1982, 1987]. Побочные явления, вы­зываемые этим препаратом: несистем­ное головокружение, шум в ушах, слабость, чувство опьянения или ог-лушенности, онемение во рту и др.

Токаинид(тонокард). Создание то-каинида явилось итогом интенсив­ных попыток получить противоарит-мический препарат того же типа, что и лидокаин, который можно было бы принимать длительное время внутрь для лечения и профилактики желу­дочковых аритмий. Токаинида гидро­хлорид быстро и почти полностью всасывается, его биодоступность дос­тигает 95%. Объем распределения составляет 2,8 л/кг; максимальный уровень в плазме определяется меж­ду 60 и 90 мин; границы терапевти­ческой концентрации лежат в преде­лах 5—19 мг/л; около половины пре­парата связывается с белками плаз­мы. Период полувыведения токаини-да у больных без нарушений функ­ции почек в среднем равен 13 ч [Graffner С. el al., 1980]. Общий кли­ренс колеблется от 115 до 140 мл/мин. Около 40% удаляется с мочой в не­измененном виде, 25% дозы— в фор­ме глюкуронового конъюгата — N-карбокситокаинида. В плазме на­ходят 2 метаболита токаинида: глю-куронид и лактоксилидид. Они, по-видимому, мало влияют на лечебные и токсические эффекты токаинида.

По своим электрофизиологическим свойствам токаинид весьма напоми­нает лидокаин, укорачивая ПД и ЭРП волокон Пуркинье и замедляя их автоматизм [Rosen M., Wit A., 1983]. При внутривенном введении препарата происходят умеренное по­вышение ОПС и легкий подъем АД. У больных в первые сутки острого инфаркта миокарда после внутри­венного введения токаинида несколь­ко учащается синусовый ритм, по­нижается МО (*»—6%), возрастают ОПС (« + 10%) и диастолическое давление (~ + 5 %). Через 30— 45 мин все гемодинамические пока-

затели возвращаются к исходному уровню. Прием токаинида внутрь не отражается на функции сердца и системе кровообращения.

Токаинид показан больным с же­лудочковыми аритмиями, в основном тем, которые страдают хронической ИБС и перенесли инфаркт миокарда. Однако, подобно многим другим про-тивоаритмическим препаратам, он не предотвращает возникновение ФЖ при остром инфаркте миокарда и вне­запную смерть у больных хроничес­кой ИБС, страдающих тяжелыми желудочковыми аритмиями.

Побочные реакции при дозировке токаинида 400 мг 3 раза в день встре­чаются редко. Более высокие дозы препарата могут вызывать преходя­щие симптомы, связанные с повреж­дением ЦНС (парестезии, атаксия, нечеткость зрения). Иногда появля­ются легкие желудочно-кишечные расстройства, а также небольшое по­вышение титра антиядерных антител. Сочетанное лечение больных токаи-нидом и дигиталисом протекает без дополнительных осложнений. Ком­бинация токаинида с пропранололом или с хинидиноподобными вещества­ми усиливает противоаритмические эффекты, при этом можно использо­вать сниженные дозы препаратов. Токаинид может быть назначен боль­ному, имеющему удлинение электри­ческой систолы. Однако проаритмо-генное действие токаинида наблюда­ется в 10% случаев [Podrid P., 1983]. Препарат противопоказан при повы­шенной иммунологической активно­сти и склонности к лейкопении.

Мексилетин(мекситил). Структур­но сходный с лидокаином, мексиле-тина гидрохлорид быстро и хорошо всасывается. Однако этот процесс за­медляется при инфаркте миокарда, а также на фоне действия обезболи­вающих наркотических средств, осо­бенно морфия. Биодоступность пре­парата при приеме внутрь составляет 85%, эффективная терапевтическая концентрация в плазме лежит в пре­делах 0,5—2 мг/л; она достигается в течение 2—4 ч после приема 200—

400 мг и поддерживается на том же уровне, если больной продолжает принимать от 600 до 1000 мг мекси-летина в день. После внутривенной инъекции противоаритмическое дей­ствие проявляется уже через 4— 5 мин. Примерно 70% препарата свя­зывается с белками плазмы. Период полувыведения у здоровых людей ко­леблется от 9 до 12 ч; он удлиняется у больных острым инфарктом мио­карда до 18,6 ч. Препарат удаляется из организма в основном в результа­те метаболизма в печени; почечный клиренс в среднем равен 49 мл/мин. Лишь около 10% принятого внутрь мексилетина выводится в течение 72 ч в неизмененном виде с мочой, однако при понижении рН мочи до 5 почечная экскреция возрастает до 40-60% [Ronfeld R. et al., 1980].

В электрофизиологических реак­циях мексилетин тоже весьма сходен с лидокаином. Уменьшение У_тах фа­зы О ПД сопровождается замедлени­ем скорости проведения импульса; ПД и ЭРП волокон Пуркинье укора­чиваются, их автоматизм тормозится, последнее в основном связано со сме­щением порогового потенциала к бо­лее положительному уровню. Препа­рат не воздействует на клетки с мед­ленным электрическим ответом, по­давляет вызванную дигиталисом триггерную активность [Rosen M., Wit A., 1983]. После внутривенной инъекции 200—250 мг мексилетина за 5 мин и последующего его влива­ния со скоростью 60—90 мг/ч не про­исходит изменений автоматизма СА узла, скорости СА проведения и реф-рактерности мышцы предсердий. Ско­рость проведения в АВ узле и его ЭРП тоже не претерпевают сущест­венных сдвигов. Интервал Н—V не меняется либо несколько удлиняется (в '/з случаев). В терапевтических дозах мексилетин не оказывает отри­цательного влияния на кардиогемо-динамику. D. Jewitt (1980) не обна­ружил каких-либо заметных призна­ков ослабления миокарда у больных, принимавших внутрь мексилетин в течение 3 мес.

Как лидокаину и токаиниду, мек-силетину присуще особенно сильное противоаритмическое действие при расстройствах желудочкового ритма у больных в остром периоде инфарк­та миокарда, при хронической ИБС, аритмиях, связанных с реваскуляри-зацией ранее ишемизированного мио­карда и т. д. [Кипшидзе Н. Н., 1980; Бобкова В. И. и др., 1981; Кулико­ва А. Г. и др., 1981; Литвицкая П. Ф. и др., 1981; Смоленский В. С. и др., 1585; Адамян К. Г. и др., 1987; Kim S. et si., 1986]. Значительным препятствием для широкого и дли­тельного применения мексилетина являются вызываемые им токсичес­кие эффекты. Они возникают почти у 65% больных (особенно тогда, ког­да его концентрация в плазме пре­вышает 2 мг/л); более тяжелые ос­ложнения регистрируются у 35% больных; у 19% больных приходится прерывать лечение. В основном на­блюдаются патологические отклоне­ния со стороны ЦНС: нистагм, тре-мор, тошнота, рвота, судороги, атак­сия, головокружение. Описаны сер­дечно-сосудистые нарушения: арте­риальная гипотензия, остановка СА узла, СА блокада; аритмогенное дей­ствие— в 7% случаев.

Дифенин(дифенилгидантоин нат­рий, фенотоин, дилантин). С 1938 г. используется как противосудорожное средство при эпилепсии; в 50-х годах была показана эффективность этого препарата для лечения ЖТ. При приеме внутрь фенотоин медленно, но почти полностью всасывается. Об­менные превращения он претерпева­ет в печени, где его метаболиты свя­зываются с глюкуроновой кислотой и поступают с желчью в кишечник. Ос­новная часть метаболитов вновь ре-абсорбируется в кровь и выделяется с мочой (от 50 до 76% введенной до­зы); с мочой экскретируется до 5% неизмененного препарата. В плазме 93% фенотоина связывается с белка­ми. После однократного приема внутрь 400 мг фенотоина максималь­ный его уровень в плазме (2—5 мг/л) достигается в среднем к 8 ч (от 3 до

12 ч) с падением концентрации на 50% к 18—24 ч. При систематичес­ком приеме в дозе 400 мг в день ус­тойчивая терапевтическая концент­рация (10—12 мг/л) устанавливает­ся только к 6—12-му дню. 90% арит­мий, чувствительных к фенотоину, подавляются при его концентрации в плазме ниже 18 мг/л. Период полу­выведения препарата составляет 22-24ч.

Электрофизиологические эффекты фенотоина зависят от: прямого влия­ния на клеточные мембраны; воздей­ствия на ЦНС и периферические нервные структуры [Аничков С. В., 1953; Заводская И. С., 1953]; кон­центрации ионов К⁺ во внеклеточной среде. Подобно лидокаину, фенотоин заметно ускоряет процесс реполяри-зации, укорачивая ПД и ЭРП в во­локнах Пуркинье. Скорость спонтан­ной диастолической деполяризации замедляется в волокнах Пуркинье в большей мере, чем в СА узле. Препа­рат подавляет анормальный автома­тизм и задержанные постдеполяри­зации, вызываемые в волокнах Пур кинье дигиталисом. Кроме того, фе­нотоин обладает способностью пони­жать Vmax и амплитуду ПД в пов­режденных волокнах Пуркинье, у которых быстрый электрический от­вет сменяется на медленный. У боль­ных фенотоин в терапевтических до­зах не меняет либо ускоряет АВ уз­ловое проведение, ФРП А В узла укорачивается, интервал Р—R и комплекс QRS не претерпевают из­менений, интервал Q—Т заметно уко­рачивается. У дигитализированных больных, имеющих удлинение интер­вала Р—R, препарат может восстано­вить нормальное время АВ проведе­ния. При внутривенном введении от­мечается некоторое увеличение коро­нарного кровотока; частота сокраще­ний сердца практически не меняется; МО сердца остается на исходном уровне либо слегка понижается; мо­жет возникнуть легкая преходящая артериальная гипотензия. При прие­ме препарата внутрь гемодинамиче-ские сдвиги мало заметны.

Основным показанием для назна­чения фенотоина является дигита-лисные токсические аритмии, особен­но желудочковые. Известны трудно­сти, встречающиеся при лечении этих аритмий. Сердечные гликозиды выводятся медленно (дигоксин за первые сутки — на 38 %, дигиток-син — на 10%), и одна их отмена оказывается недостаточной для лик­видации тяжелых, иногда фатальных аритмий. Между тем особенно важно провести активное лечение дигита-лисной интоксикации в первые Здня. Имеющийся в распоряжении врача выбор лекарственных средств неве­лик. Пропранолол эффективен, но иногда он вызывает или усиливает артериальную гипотензию. Кроме то­го, этот препарат противопоказан больным, имеющим заболевания бронхов и легких. Электрическая кар-диоверсия опасна, поскольку она мо­жет спровоцировать ФЖ (см. гл. 5). В этих условиях фенотоин должен рассматриваться как препарат выбо­ра. После внутривенной инъекции 250 мг препарата (в 5 мл изотониче­ского раствора натрия хлорида) за 3—5 мин с повторением той же дозы через 5—10 мин (если возникает не­обходимость). ЖЭ и ЖТ, вызванные избытком дигиталиса, исчезают у 90% больных в течение 5 мин, диги-талисные наджелудочковые аритмии подавляются у 53%. В среднем эф­фективность фенотоина при аритми­ях этого рода составляет 62%. При нарушениях ритма недигиталисного происхождения успех достигается лишь в 4% случаев [Rosen M. et al., 1983]. Существует мнение, что само по себе удачное противоаритмическое лечение служит подтверждением ди-гиталисной природы аритмии. Веро­ятно, фенотоин следует использовать и для профилактики аритмий у лиц с повышенной чувствительностью к сердечным гликозидам. Правда, у де­тей активность фенотоина при неди-гиталисных желудочковых аритмиях выше, чем у взрослых.

К побочным реакциям, вызывае­мым фенотоином, относятся, прежде

всего, изменения со стороны ЦНС: расстройства сна, головокружение, нистагм, нарушения координации, тошнота. У отдельных больных появ­ляются эозинофилия, артралгия, ги­пертрофия десен, артериальная гипо-тензия. Вещества, замедляющие ме­таболизм фенотоина, могут способст­вовать более быстрому повышению его концентрации в плазме и разви­тию интоксикации (дикумарин, бута-дион, гидразид изоникотиновой кис­лоты и др.). Барбитураты, напротив, ускоряют обмен фенотоина, и в ре­зультате его фармакологическое дей­ствие понижается. Фенотоин проти­вопоказан пожилым больным с сер­дечной недостаточностью, А В блока­дой высокой степени, выраженной синусовой брадикардией, при бере­менности.

Априндин(фибоцил). По структу­ре напоминает новокаинамид, лидо-каин и пропранолол; хорошо всасы­вается; его биодоступность — 70— 80%. Эффективная концентрация в плазме, при которой подавляется же­лудочковая экстрасистолия, колеб­лется от 1 до 2 мг/л. Такая концент­рация достигается при приеме внутрь 100—150 мг априндина. Однако пол­ный противоаритмический эффект препарата не проявляется в течение первых нескольких дней, несмотря на введение насыщающей дозы [Singh В., Mandel W., 1980]. Период полувыведения у здоровых людей — от 22 до 30 ч, у больных острым ин­фарктом миокарда он удлиняется в среднем до 50 ч. Почечная экскреция неизмененного препарата не превы­шает 2% от принятой внутрь дозы [Ronfeld R., 1980]. Электрофизиоло­гические эффекты априндина сходны с эффектами лидокаина, хотя они вы­ражены интенсивнее. Препарат угне­тает транзиторную деполяризацию, вызываемую в волокнах Пуркинье ацетилстрофантидином. У человека априндин тормозит автоматизм СА узла, может удлинять ЭРП, ФРП АВ узла, интервалы А—Н, Н—V, ЭРП желудочков; комплекс QRS расширя­ется. В общем, априндин способен за-

медлять проведение импульса во всех тканях сердца, включая ДП при син­дроме WPW. При введении больным внутривенно 100—140 мг априндина отмечаются умеренное ослабление сократительности миокарда и пони­жение систолического давления.

Основные показания к назначению априндина: желудочковые аритмии; реципрокные ПТ при синдроме WPW; фибрилляция (ФП) и трепе­тание предсердий (ТП) при синдро­ме WPW; дигиталисные токсические аритмии. Побочные реакции возника­ют часто; легкие неврологические на­рушения отмечаются при превыше­нии концентрации 2 мг/л (тремор рук), затем появляются головокру­жение, атаксия, диплопия, сонли­вость, судороги. Априндин изредка вызывает холестаз с желтухой. Пре­парат не следует назначать больным с АВ блокадами II—III степени, бло­кадами ножек пучка Гиса, заболева­ниями печени, эпилепсией, а также при беременности. Аритмогенное дей­ствие — л 3% случаев.

ПОДКЛАСС 1C

Флекаинид(тамбокор). Сильный местный анестетик, хорошо всасыва­ется; биодоступность — 95 %; пик плазменной концентрации отмечает­ся через 2—4 ч после однократного приема внутрь 200 мг. Границы тера­певтической концентрации — от 0,3 до 1 мг/л (средняя — 0,4 мг/л). Этот уровень достигается при приеме внутрь 200—300 мг флекаинида ацетата 2 раза в день. Около 40% препарата связываются с белками плазмы. Период полувыведения ко­леблется от 12 до 27 ч (в среднем 19 ч). Флекаинид претерпевает ин­тенсивную биотрансформацию в пе­чени. Приблизительно 27% общей дозы выводятся с мочой в неизменен­ном виде. Метаболиты препарата не­активны.

Флекаинид резко угнетает V_max фазы О ПД без существенного угне­тения его продолжительности. В ре­зультате отчетливо тормозится про-

водимость как в специализированной системе, так и в сократительном мио­карде. Удлиняются интервалы Р—А. P-R (на 15-22%) и особенно Н— V (на 27—47%); комплекс QRS рас­ширяется на 11—27% от исходного. Хотя флекаинид несколько удлиняет ЭРП желудочков, интервал J—Т (ин­декс желудочковой реполяризации) остается неизменным. У больных с дисфункциями GA узла флекаинид увеличивает корригированное время восстановления функции синусового узла (КВВФСУ), мало воздействуя на частоту синусового ритма. ЭРП в ДП возрастают в антероградном на­правлении и еще в большей степе­ни — в ретроградном направлении [Holmes В., Heel R., 1985]. При внут­ривенном введении (2 мг/кг за 5 мин) отмечается умеренный отрица­тельный инотропный эффект, дли­тельный прием препарата внутрь ма­ло сказывается на сократительной функции сердца.

Срапиение противоаритмической активности флекаинида при желу­дочковых аритмиях с хинидином, ди-зопирамидом, токаинидом и мексиле-тином показало преимущество фле­каинида. Он с успехом используется и для лечения наджелудочковых аритмий (см. гл. 10—13, 17). В тера­певтических дозах флекаинид в ос­новном удовлетворительно перено­сится. У 3,8% больных появляются парестезии; у 1,6% — зрительные расстройства; гипотензия — у 0,9 %; нарушения проводимости — у 1,2%. Проаритмогенные эффекты регист­рируются у 2,2—9% больных, осо­бенно после инфаркта миокарда [Zi-pes D., 1988].

Энкаинид— производное бензани-лида. Он быстро и почти полностью всасывается; его биодоступностъ не­одинакова у людей с интенсивным и медленным метаболизмом. У первых, которых большинство (около 90%), биодоступность составляет 26—30%, у вторых — 83—88%. Связь с белка­ми плазмы у тех и других колеблет­ся от 70 до 78%. В результате об­менных превращений образуются

2 метаболита: 0-деметилэнкаинид (ОДЕ) и З-метокси-0-деметилэнкаи-нид (МОДЕ), обладающие фармако­логической активностью. В частности, ОДЕ в среднем в 9 раз активнее эн­каинида в подавлении аритмий (Som-berg J. et al., 1987]. После однократ­ной дозы энкаинида пик его концент­рации в плазме достигается между 1,1 и 3 ч, ОДЕ-через 1,36 ч, МОДЕ — к 5, 7 ч. При приеме боль­ными от 100 до 250 мг энкаинида в день через 3—5 дней устанавливают­ся концентрации в плазме: энкаини­да— 56 мкг/л, ОДЕ —215 мкг/л, МОДЕ — 185 мкг/л. Средняя устой­чивая концентрация энкаинида не коррелирует с дозой. Период полувы­ведения энкаинида у больных с ин­тенсивным метаболизмом равен 2,34 ч, у больных с медленным метаболиз­мом— 11,28 ч. У лиц с интенсивным метаболизмом только 4,9% препара­та выделяются с мочой в неизменен­ном виде, при медленном метаболиз­ме—39,3% [Brogden R., Todd P., 1987].

На клеточном уровне энкаинид от­четливо понижает Vmax фазы О ПД, оказывая лишь слабое влияние на его амплитуду, процесс реполяриза-ции и длительность. У людей вскоре после введения препарата в вену от­мечается удлинение интервала Н—V и расширение комплекса QRS. При приеме препарата внутрь можно, кроме того, видеть увеличение про­должительности интервала А—Н, ЭРП АВ узла, предсердий и желудоч­ков. Согласно наблюдениям Е. Prys-towsky и соавт. (1984), энкаинид спо­собен замедлять аитероградное и ретроградное проведение по ДП при синдроме WPW и удлинять их реф-рактерность. Функция СА узла мало изменяется под воздействием энкая-нида. Ухудшение гемодинамики про­исходит только у больных с повреж­денным миокардом. Энкаинид обла­дает высокой эффективностью при лечении желудочковой экстрасисто-лии и тахикардии у больных ИБС, превосходя в этом отношении хини-дин [Somberg J. et al., 1987]. Его при-

меняют и при синдроме WPW. Еже­дневная доза препарата составляет 75—150 мг внутрь или внутривенно. Оба способа введения дают эквива­лентный результат, но после приема энкаинида внутрь его действие ока­зывается более продолжительным. В основном энкаинид хорошо перено­сится больными. Среди нечасто воз­никающих побочных эффектов мож­но выделить неврологические (голо­вокружение, головная боль, атак­сия), желудочно-кишечные расстрой­ства (тошнота, рвота, диарея). Про­тивопоказания к назначению энкаи­нида: глубокие нарушения внутри-желудочковой проводимости, кардио-мегалия, выраженное ослабление со-кратительности миокарда, СССУ. У больных с диффузными заболева­ниями печени (цирроз) концентрация энкаинида в плазме может возрастать в 3—4 раза, однако уровень активных метаболитов при этом не меняется, что позволяет сохранить обычные ле­чебные дозы препарата. Проаритмо-генные реакции — в 12% случаев [Zipes D., 1988].

Лоркаинид— дериват ацетанили-да, локальный анестетик. Он всасы­вается почти полностью и претерпе­вает значительные изменения при первом пассаже через печень. Фар-макокинетика лоркаинида характе­ризуется нелинейными зависимостя­ми. Его биодоступность варьирует от 4 до 30—60%. Клиренс лоркаинида, почти соответствующий величине пе­ченочного кровотока, превышает 15 мл/(мин-кг). Главный метабо­лит — норлоркаинид — накаплива­ется в крови после 1—2 дней приема лоркаинида внутрь, но не выявляет­ся при остром внутривенном введе­нии препарата. Период полувыведе­ния лоркаинида колеблется у здоро­вых людей от 5 до 9 ч, у сердечных больных он затягивается до 15 и да­же 66 ч. Период полувыведения нор-лоркаинида в 3 раза длиннее (около 26—27 ч). Только 2% принятой внутрь дозы лоркаинида выделяются с мочой в неизмененном виде [В1е-vins R. et al., 1986].

Лоркаинид вызывает заметное уд­линение времени внутрипредсердной, внутрижелудочковой проводимости и проводимости в системе Гиса—Пур-кинье. ЭРП предсердий и желудоч­ков, в общем, не меняется. Тормозит­ся проводимость и в ДП. Лоркаи­нид — активный противоаритмиче-ский препарат при наджелудочко-ных и, в особенности, при желудоч­ковых тахиаритмиях. Его эффектив­ность, но-иидимому, выше, чем хини-дина. В дозировке 100 мг 2 раза в день внутрь он обеспечивает подав­ление 82% ЖЭ, однако при рециди­вах ЖТ и ФЖ, устойчивых к другим препаратам, шансы на успех лечения лоркаинидом не столь уж велики [Echt D. et al., 1985]. Внутривенное введение лоркаинида менее эффек­тивно, чем прием препарата внутрь. Применение лоркаинида ограничива­ется его побочными воздействиями на ЦНС (расстройства сна у 56% боль­ных, головокружение и т. д.); усиле­ние недостаточности кровообращения отмечается у 12% больных; проарит-мические эффекты — в 10% случаев.

Индекаинид.Новый препарат — химический дериват новокаинамида, вызывающий типичные для веществ подкласса 1C электрофизиологиче­ские эффекты. Он удлиняет интерва­лы А—Н и Н—V, значительно увели­чивает время внутрижелудочкового проведения без существенного изме­нения желудочковой или предсерд-ной рефрактерности. Для него харак­терен линейный тип фармакокинети-ки с образованием основного метабо­лита деизопропилиндекаинида. Пре­парат вводят внутривенно в дозах 60—100 мг со скоростью 12,5— 15 мкг/(кг-мин) либо внутрь в кап­сулах по 50 мг 3 раза в сутки с по­следующим увеличением дозы до 75—100 мг каждые 8 ч. Индекаини-да гидрохлорид полностью всасывает­ся, метаболизируется в печени; его период полувыведения равен около 9 ч. Клинические исследования пока­зали, что ипдекаинид способствует заметному снижению частоты желу­дочковых аритмий, включая арит-

мии, потенциально летальные. От 63 до 82% больных освобождаются на 80% от ЖЭ, от 60 до 82% больных -на 95% от парных ЖЭ и у 56 — 74% больных исчезают приступы ЖТ. Эти результаты выше по сравнению с эквивалентными курсами лечения хинидином, дизопирамидом, априн-дином, токаинидом [Miura D. et al., 1987]. Степень подавления желудоч­ковых аритмий индекаинидом сопо­ставима с активностью энкаинида и флекаинида [Nestico P. et al., 1987]. Побочные эффекты: головокружение (у 24% больных), онемение губ и языка (у 24%), диплопия (у 12%), головная боль (у 6%), диарея (у 6 %). Проаритмогенное действие вы­является у 5% больных. АД, частота пульса и дыхания не меняются, не нарастают проявления недостаточно­сти кровообращения. В общем, инде-каинид — перспективный препарат для лечения и профилактики тяжело протекающих желудочковых арит­мий.

Этмозин(морицизина гидрохло­рид). Синтезированный в 1964г. Н. В. Кавериной и сотр., этмозин явился первым противоаритмическим средством — производным фенотиа-зина. Препарат хорошо всасывается в желудке и тонком кишечнике; его биодоступность колеблется от 30—40 до 70%, что указывает на достаточно интенсивную инактивацию препара­та при первом прохождении через пе­чень. Биотрансформация этмозина в печени сложна, с образованием боль­шого числа метаболитов, связь кото­рых с противоаритмическими свойст­вами препарата остается неясной [Woosley R. et al., 1987]. После прие­ма внутрь 300 мг этмозина максимум концентрации в плазме достигается в пределах 1—2ч и равняется 4— 6 мг/л. Период полувыведения колеб­лется у здоровых людей от 2,5 до 3,5 ч; через 5 ч уровень препарата в плазме понижается до 0,5—1 мг/л, через 8 ч он в плазме не определяет­ся [Пиотровский В. К. и др., 1983]. У больных с аритмиями период полу­выведения этмозина заметно удлиня-