Лекарственные взаимодействия 4 часть

· Тяжесть депрессивного расстройства.

· Профиль клинических проявлений депрессии: оценка наличия тревоги, бессонницы, ажитации и заторможенности, риска суицидального поведения.

· Сопутствующая патология.

· Переносимость и ответ на антидепрессивную терапию в прошлом.

· Взаимодействия антидепрессантов и препаратов, применяющихся для лечения сопутствующей патологии.

Выбор антидепрессанта должен определяться не только опытом и решением врача, но также и желанием пациента и факторами, с ним связанными.^[107]

Этапы терапии[править | править исходный текст]

После купирования депрессивной симптоматики терапия продолжается: это обусловлено высокой вероятностью возникновения рецидива в данный период. При рекуррентной депрессии, то есть в случае рецидивирующих эпизодов, необходимо рассмотреть вопрос о длительной профилактической терапии антидепрессантами (в несколько лет), при биполярной депрессии — нормотимиками.^[38]

Традиционно этапы лечения подразделяют на острое (купирующее), продолжающееся (стабилизирующее) и поддерживающее (профилактическое) лечение.^[20]:34 Купирующая терапия направлена на редукцию депрессивной симптоматики, стабилизирующая терапия проводится после окончания этого этапа и составляет в среднем 5—9 месяцев при униполярном течении, 3—4 месяца при биполярном течении расстройства. Профилактический этап терапии проводится в течение нескольких лет^[42], на данном этапе рекомендуется сохранять ту же дозировку, при которой была достигнута ремиссия.^[20]:38

Существуют данные как в пользу, так и против поддерживающего лечения: высказывалось мнение, что длительная поддерживающая терапия может ухудшать течение заболевания и вызывать толерантность к действию препаратов. С другой стороны, многочисленные исследования подтверждают эффективность поддерживающего лечения в профилактике рецидивов.^[20]:40

Резистентная депрессия и хроническая депрессия[править | править исходный текст]

См. также: Резистентность (психиатрия) и Терапевтически резистентная депрессия

Нередко состояние пациентов, страдающих депрессией, оказывается резистентным к проводимой терапии. Резистентными к первому антидепрессанту оказываются 40—60 % пациентов^[108]; по другим данным — около трети^[109][110]. Резистентная и хроническая депрессия являются различными, не тождественными понятиями^[102]:22. Хронической депрессией называется депрессия, протекающая более двух лет^[102]:23. Резистентной депрессией, согласно общепринятым критериям, считается такая депрессия, при которой в течение двух последовательных курсов (по 3—4 недели) адекватной монотерапии фармакологически различными препаратами отмечается отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция симптоматики по шкале Гамильтона или шкале Монтгомери — менее 50 %)^{[102]:11—12[110]}; по другим данным, временной интервал должен составлять не 3—4 недели, а 4—6 недель^[20]:52.

Принято выделять следующие виды резистентности:

· Первичную (истинную) терапевтическую резистентность, которая связана с плохой курабельностью состояния пациента и неблагоприятным течением заболевания, а также зависит от других биологических факторов (этот вид резистентности на практике встречается крайне редко).

· Вторичную терапевтическую (относительную) резистентность, связанную с развитием феномена адаптации к психофармакотерапии, то есть формирующуюся вследствие употребления препарата (терапевтический ответ развивается гораздо медленней ожидаемого, редукции подвергаются лишь отдельные элементы психопатологической симптоматики).

· Псевдорезистентность, которая связана с неадекватной терапией (данный вид резистентности встречается очень часто)

· Отрицательную терапевтическую резистентность (интолерантность) — повышенную чувствительность к развитию побочных эффектов, которые в данном случае превышают основное действие назначаемых препаратов^{[102]:13—15}.

Самыми распространёнными причинами псевдорезистентности являются неадекватность проводимой терапии (дозы и длительности приёма антидепрессанта); недооценка факторов, способствующих хронификации состояния; недостаточность контроля за соблюдением режима терапии^[102]:18,33; возможны также другие причины: соматогенные, фармакокинетические и пр.^[111]

Существуют различные методы преодоления резистентности — как медикаментозные, так и немедикаментозные^[102].

Лекарственные взаимодействия[править | править исходный текст]

Трициклические антидепрессанты (ТЦА). В сочетании с нейролептиками, транквилизаторами, серотонинергическими антидепрессантами, литием, фенамином, непрямыми антикоагулянтами замедляют метаболизм этих препаратов и повышают их концентрацию в крови с возможным усилением их основного и побочных действий. Усиливают седативное и угнетающее действие на ЦНС нейролептиков, транквилизаторов, наркотических анальгетиков; потенцируют анальгетический эффект. При комбинированном применении ТЦА и препаратов с холинолитической активностью (антихолинергические средства, антипаркинсонические корректоры, некоторые нейролептики и др.) — суммирование антихолинергического действия; при сочетании с нейролептиками, антипаркинсоническими корректорами этот эффект может привести к развитию делирия (тимонейролептического синдрома). ТЦА в сочетании с антиаритмическими средствами и сердечными гликозидами оказываютхинидиноподобное действие и могут усиливать кардиотоксическое и отрицательное инотропное действие указанных препаратов. В сочетании с противосудорожными средствами повышают готовность к судорожным реакциям; возможно усиление угнетающего действия препаратов на ЦНС. Сочетанное применение ТЦА и необратимых ингибиторов МАО не рекомендуется из-за развития серьёзных осложнений^[112] (гиперпиретический криз, судороги, летальный исход^[113]). ТЦА уменьшают терапевтическое действие гипотензивных средств; возможны парадоксальные эффекты с повышением артериального давления; имеет место также усиление седативного эффекта.^[112] Одновременное употребление алкоголя и приём ТЦА может вызывать угнетение ЦНС.^[114]

Нейролептики, СИОЗС, вальпроат натрия, оральные контрацептивы и эстрогенные препараты, циметидин, противовоспалительные препараты (салицилаты, амидопирин, бутадион)^[112] и дисульфирам^[115] приводят к замедлению метаболизма ТЦА, повышению их концентрации в крови, усилению их основного и побочных эффектов^[112][115]. Под влиянием фенитоина, карбамазепина, барбитуратов происходит усиление метаболизма ТЦА, снижение их концентрации в крови.^[112]

Тетрациклические антидепрессанты (мапротилин, миансерин, амоксапин и др.). При сочетании тетрациклических антидепрессантов с седативными снотворными препаратами или алкоголем — усиление угнетающего влияния на ЦНС,потенцирование седативного действия. Тетрациклические антидепрессанты усиливают действие антихолинергических препаратов и леводопы; ослабляют антигипертензивное действие гипотензивных средств (октадин, резерпин, метилдопа); снижая судорожный порог, ослабляют терапевтический эффект противосудорожных средств. Противосудорожные средства (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) усиливают метаболизм антидепрессантов этой группы, снижая их концентрацию в крови и ослабляя антидепрессивное действие. При сочетании антидепрессантов данной группы с транквилизаторами или с бета-адреноблокаторами замедляется метаболизм принимаемых препаратов и повышается их концентрация в крови.^[112]

Обратимые ингибиторы МАО (моклобемид, пиразидол и др.). В сочетании с адреномиметиками или с продуктами, содержащими тирамин, — усиление вазопрессорного эффекта; в сочетании с гормонами щитовидной железы возможно развитиегипертонии; при сочетании обратимых ИМАО с серотонинергическими средствами или с кломипрамином возможно развитие серотонинового синдрома; с декстрометорфаном обратимые ИМАО сочетать не следует из-за возможности токсических реакций со стороны ЦНС.^[112]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Не следует комбинировать с ингибиторами МАО, так как это может вызвать тяжёлый серотониновый синдром.^[116] При назначении ТЦА совместно с СИОЗС трициклические антидепрессанты необходимо применять в меньших дозах и следить за их уровнем в плазме крови, так как повышение уровня ТЦА в крови может привести к повышенному риску токсичности.^[117] Сочетанное применение СИОЗС и солей литияусиливает серотонинергические эффекты антидепрессантов, усиливает побочные эффекты солей лития и изменяет их концентрацию в крови.^[112] СИОЗС могут усиливать экстрапирамидные побочные эффекты типичных нейролептиков.^[117]Противосудорожные препараты (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и циметидин могут приводить к усилению метаболизма СИОЗС, повышению их концентрации в крови с усилением их основного действия и побочных эффектов.^[112] СИОЗС повышают концентрацию бензодиазепинов в плазме крови.^[117]Варфарин в сочетании с СИОЗС приводит к увеличению протромбинового времени и повышению кровоточивости.^[112] К повышению риска желудочно-кишечных кровотечений приводит одновременный приём СИОЗС и аспирина или других нестероидных противовоспалительных средств.^[114] В сочетании с алкоголем или седативными, снотворными препаратами СИОЗС приводят к усилению их угнетающего влияния на ЦНС и развитию нежелательных эффектов.^[112]

Побочные эффекты, общие для различных классов антидепрессантов[править | править исходный текст]

Поскольку различные антидепрессанты имеют разную химическую структуру, а также механизм действия, побочные эффекты тех или иных групп, как правило, различаются. Существуют и общие для различных групп побочные эффекты — при применении терапевтических доз, а также при передозировках: бессонница, возбуждение, развитие маниакального синдрома, в некоторых случаях галлюцинации.^[118] Для коррекции этих состояний обычно применяют нормотимики, нейролептики,бензодиазепины и некоторые другие средства.

Антидепрессанты, обладающие седативным действием, могут способствовать развитию психомоторной заторможенности (вялость, сонливость), снижению концентрации внимания. Антидепрессанты-стимуляторы могут приводить к обострению тревоги, в некоторых случаях — к возникновению психопродуктивной симптоматики.^[41]

Исследования показали, что многие антидепрессанты могут увеличить вероятность суицида в первые месяцы терапии, особенно у детей и подростков.^[119][120] Чаще всего это связано с быстро наступающим стимулирующим, энергизирующим действием, которое возникает прежде наступления истинного антидепрессивного эффекта. Следовательно, по-прежнему суицидоопасный больной таким образом может получить достаточно энергии и сил, чтобы реализовать суицидальные мысли на фоне все ещё сохраняющегося плохого настроения и тоски. Кроме того, многие антидепрессанты могут вызвать или обострить в начале терапии тревогу, бессонницу или раздражительность, импульсивность, что тоже может привести к повышению риска суицида.^[121] После публикации FDA и некоторыми европейскими регуляторами предупреждений о возможной связи использования антидепрессантов с самоубийствами в 2003 году количество назначений антипрессантов группыСИОЗС детям и подросткам снизилось на 22 %, что сопровождалось увеличением числа самоубийств в этой группе на 14 % в США и на 49 % в Нидерландах (в течение 2003—2005 годов)^[122]. Широкую известность в США получили случаи суицида и других видов агрессивного поведения на фоне приёма флуоксетина (прозака), публикации в СМИ и судебные иски к фармакологической компании Eli Lilly по этому поводу^[60]. В действительности риск суицида при назначении СИОЗС ниже, чем при назначении трициклических антидепрессантов.^{[20]:113—114}

Приём антидепрессантов может индуцировать манию, гипоманию как у пациентов с биполярным аффективным расстройством, так и без него^[123][124]; возможно также развитие психоза^[125]. Риск инверсии аффекта (т. е. развития мании или гипомании) при приёме антидепрессантов особенно высок у пациентов с биполярным расстройством I типа и наиболее низок у пациентов с униполярной депрессией; для биполярного расстройства II типа характерен промежуточный риск^[126]. Кроме того, этот риск определяется типом антидепрессанта: трициклические антидепрессанты при биполярном аффективном расстройстве индуцируют манию или гипоманию особенно часто; применение СИОЗС связано с низким риском обращения фазы, который легко может контролироваться нормотимиками^[127]. Часто вызывают инверсию аффекта также антидепрессанты двойного действия (СИОЗСН). Частота случаев инверсии аффекта в научных публикациях различается, что связано с отсутствием единого определения этого понятия, однако описано трёхкратное превышение частоты смены фаз при применении ТЦА в сравнении с СИОЗС^[20]:22.

В некоторых случаях антидепрессанты также могут способствовать развитию у пациентов с биполярным аффективным расстройством быстрых циклов (то есть состояния, при котором отмечается более трёх эпизодов в течение года либо два и более длительных полных цикла в год и которое часто характеризуется недостаточным эффектом приёма нормотимика)^[48][128]. Кроме того, антидепрессанты при биполярном расстройстве могут вызывать смешанные состояния (сосуществование мании и депрессии), в некоторых случаях — предрасполагать к развитию тяжёлых депрессивных состояний, с трудом поддающихся терапии. В целом антидепрессанты могут негативно влиять на течение болезни у биполярных пациентов.^[101]:320

При резком прекращении терапии ТЦА, ИМАО, СИОЗС или антидепрессантом некоторых других групп, а иногда и при снижении дозировки, возможен синдром отмены,^[129] чаще всего включающий в себя гриппоподобные симптомы, бессонницу, тошноту, сенсорные расстройства, гипервозбуждение и длящийся, как правило, до одной-двух недель.^[130] Особенно часто этот синдром возникает при отмене пароксетина^[131], венлафаксина^[132] и амитриптилина.^[57] Синдром отмены СИОЗС может проявляться головокружением, бессонницей, нервозностью, тошнотой, ажитацией,^[133] вялостью, головной болью,^[134] рвотой, поносом, нестабильной походкой, тремором, парестезиями и тревогой^[131]; синдром отмены ТЦА — тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей, сильным потоотделением, головной болью, усталостью и дискомфортом^[19], ознобом, острым ринитом, болями в мышцах^[48]; синдром отмены ингибиторов МАО — сильной тревогой, ажитацией, затруднённой речью, бессонницей или сонливостью, галлюцинациями, когнитивными нарушениями, суицидальными тенденциями, делирием, бредом преследования^[135]. Кроме того, при резкой отмене того или иного антидепрессанта риск рецидива депрессии возрастает на 20—50 %. Поэтому антидепрессанты следует отменять постепенно, с последовательным снижением дозы на протяжении как минимум 4 недель. При возникновении синдрома отмены или в случае, если препарат принимался в течение 1 года или более, период снижения дозировок должен быть более продолжительным.^[38] В некоторых случаях постепенное снижение дозировки не предотвращает развитие синдрома отмены, и пациенты могут предпочитать быструю отмену антидепрессанта, с коротким периодом интенсивных симптомов, длительному периоду лёгких симптомов.^[57]

Риск развития синдрома отмены повышается, если антидепрессант принимался в течение 8 недель или дольше; в случаях, когда у пациентов возникает тревожная симптоматика (в частности, при приёме СИОЗС); на фоне применения антигипертензивных, антиастматических или антипсихотических средств; у детей и подростков; в случаях, если у пациентов когда-либо прежде развивался синдром отмены или же рецидив после прекращения приёма антидепрессантов.^[57]

В редких случаях инверсия аффекта может возникать как следствие отмены антидепрессанта. Чаще всего возникновение мании отмечалось при отмене ТЦА (у пациентов, страдающих униполярной депрессией) и СИОЗС (у пациентов, страдающих биполярной депрессией); случаи инверсии аффекта отмечались, хотя и в единичных случаях, также при отмене ИМАО, СИОЗСН, тразодона и миртазапина. Существуют различные теории, объясняющие этот эффект; наиболее изучены среди них и получили наибольшее подтверждение теория норадренергической гиперактивности, а также теория «холинергического рикошет-эффекта и холино-моноаминовой системы»^[136].

При сочетанном приёме антидепрессантов различных групп, в особенности при комбинации ИМАО и СИОЗС, ИМАО и кломипрамина, возможна потенциально смертельная побочная реакция (серотониновый синдром);^[137] в редких случаях она встречается и при монотерапии СИОЗС.^[138][139] Чаще всего эта реакция обратима при отмене антидепрессанта, однако требует индивидуального ухода и симптоматической терапии; при злокачественном варианте серотонинового синдрома (который может возникать как следствие политерапии ИМАО и СИОЗС) велик риск летального исхода. В целях профилактики серотонинового синдрома при переходе с СИОЗС на ИМАО либо с флуоксетина на ИМАО или СИОЗС необходимо выдержать определённый перерыв в терапии (между приёмом СИОЗС и ИМАО — две недели).^[137]

Антидепрессанты различных групп могут вызывать сексуальную дисфункцию. Чаще всего она встречается при приёме СИОЗСиН и СИОЗС, реже всего — при приёме бупропиона, тразодона, нефазодона и миртазапина.^[140]

У пожилых больных при приёме антидепрессантов может наблюдаться развитие гипонатриемии. Во всех случаях избыточной седации, спутанности или судорожных состояний, возникающих на фоне терапии антидепрессантами, необходимо проводить контроль уровня натрия в крови.^[38]

Сравнительная безопасность применения антидепрессантов[править | править исходный текст]

В целом антидепрессанты являются безопасными препаратами при назначении в терапевтических дозах, особенно в условиях стационара. Однако при амбулаторном лечении следует учитывать риск передозировки, в том числе и намеренной, всуицидальных целях (поскольку именно при депрессиях особенно велик риск самоубийства). В таблице приводятся данные об относительной безопасности для некоторых широко назначаемых антидепрессантов^[141].

Снотворные. Механизм действия. Фармакодинамика, фармакокинетика. Показания, противопоказания, побочные эффекты. Возможные взаимодействия с препаратами других групп. Снотворные средства

Общие сведения

Снотворные средства — ЛС, вызывающие сон или облегчающие его наступление. Снотворные средства выделены в отдельную груп­пу, однако снотворным эффектом обладают ЛС многих классов.

Снотворные средства оказывают угнетающее действие на симпатическую передачу в ЦНС, причем одни из них относительно избирательно угнетают отдельные структуры и функции мозга (снотворные с ненаркотическим типом действия), а другие оказывают общее угнетающее действие на ЦНС, т.е. действуют не избирательно (средства наркотического типа действия).

В соответствии с такими различиями, а также исходя из различий в химической структуре выделяют следующие группы снотворных средств.

§ Классификация

I. Снотворные средства с ненаркотическим типом действия.
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов.
1. Производные бензодиазепина.

Нитразепам (Радедорм, Эуноктин).

Флунитразепам (Рогипнол).

Триазолам (Хальцион).

Мидазолам (Дормикум).