Препараты другой химической структуры (небензодиазепины)

Зопиклон (Имован, Пиклодорм).

Золпидем (Ивадал, Санвал).

Блокаторы Н1 – гистаминовых рецепторов.

Доксиламин (Донормил).
II. Снотворные средства с наркотическим типом действия.
Производные барбитуровой кислоты (барбитураты).
Фенобарбитал (Люминал).
Алифатические соединения.
Хлоралгидрат.

§ Классификация снотворных средств по продолжительности действия

§ Фармакокинетика

Барбитураты быстро всасываются, хорошо растворяются в жи­рах, частично связываются с альбуминами плазмы крови, легко про­никают через тканевые барьеры, в том числе и плацентарный, в небольшом количестве секретируются с грудным молоком.

Барби­тураты — мощные индукторы цитохрома Р450, стимулируют мик-росомальное окисление, повышают активность таких ферментов, как синтетаза дельта аминолевулиновой кислоты, печёночная глюкуронил трансфераза и связывающий билирубин Y-протеин. Ин­дукцию микросомальных ферментов после введения барбитуратов отмечают через 10 ч, скорость ферментативных реакций возрастает в несколько раз. Поэтому барбитураты могут снижать клиническую эффективность непрямых антикоагулянтов, хинидина, хлорпрома-зина, фенилбутазона, стероидных гормонов, трициклических ан­тидепрессантов, пероральных контрацептивов, а также некоторых антибиотиков и сульфаниламидов. При регулярном приёме барби­туратов признаки кумуляции отмечают на 4—5-й день, поэтому при лечении ими необходимо делать перерывы на 1—2 дня. К барби­туратам постепенно развивается толерантность. При нарушении функций почек и печени вероятность кумуляции барбитуратов повышается.

Из короткодействующих производных бензодиазепина триазолам вызывает наибольшее количество побочных явлений (усиление тре­воги, агрессивности, психотической симптоматики, антероградную амнезию, нарушения памяти, рецидив бессонницы после отмены препарата), а темазепам достаточно медленно всасывается, что зат­рудняет его использование при нарушении засыпания.

Зопиклон и золпидем быстро всасываются из ЖКТ. Их пиковые концентрации в плазме крови отмечают через 1,5—2 ч, снотворное действие развивается в пределах 30 мин после приёма. Биодоступ­ность зопиклона равна 80%, что позволяет предположить отсутствие у него эффекта первого прохождения через печень. Биодоступность золпидема составляет 66%. Распределение препаратов по органам и тканям происходит довольно быстро. Препараты не образуют ак­тивных метаболитов. Т зопиклона составляет 3,5—6 ч, а золпиде­ма — 1,5—4 ч, поэтому их можно назвать снотворными быстрого и короткого действия. При тяжёлой печёночной недостаточности Т золпидема увеличивается и составляет у пациентов с циррозом пе­чени в среднем 11ч.

§ Место в терапии

§ Противопоказания

Возраст до 15 лет, беременность, лактация, выраженная дыхатель­ная недостаточность, повышенная чувствительность к препаратам.

§ Побочные эффекты

Побочные эффекты наблюдают чаще при длительном примене­нии снотворных средств.
Наиболее часто отмечают:

Остаточные явле­ния или симптомы последействия, характеризующиеся повышенной сонливостью в течение дня;

Снижением работоспособности, концен­трации внимания, ухудшением настроения.

Эти симптомы иногда называют поведенческой токсичностью препарата, затрудняющей выполнение работ, требующих концентрации внимания и быстрых реакций.

Поведенческая токсичность более выражена у снотворных с длительным Т½.

Хлоралгидрат оказывает выраженное раздражаю­щее действие на слизистую оболочку ЖКТ, имеет очень небольшую широту терапевтического действия, а также часто вызывает кожные аллергические реакции.

Нередко при приёме снотворных средств, преимущественно бензодиазепиновых производных, отмечают нарушения памяти в виде антероградной амнезии.

Глюкокортикоиды системные и ингаляционные. Классификация. Механизм действия. Фармакодинамика, фармакокинетика. Показания, абсолютные и относительные противопоказания, побочные эффекты. Возможные взаимодействия с препаратами других групп. ВВЕДЕНИЕ

Глюкокортикоиды являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников. Данный термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким как преднизолон, дексаметазони другие, которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного глюкокортикоида.

В коре надпочечников синтезируются два глюкокортикоида: кортизон и гидрокортизон (кортизол). Кортизон - биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Оба природных глюкокортикоида обладают минералокортикоидной активностью, но более слабой, чем истинные минералокортикоиды.

Рисунок 1. Регуляция функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Контроль за продукцией глюкокортикоидов осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Ключевым органом в регуляции синтеза глюкокортикоидов является гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс (рис. 1). При низком уровне глюкокортикоидов крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и другие) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-рилизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокортикотропный гормон (АКТГ) из гипофиза. Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются глюкокортикоиды и минералокортикоиды. При избытке глюкокортикоидов в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортикотропин-рилизинг-фактор. Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система функционирует по механизму отрицательной обратной связи.

У взрослого человека в обычных условиях в сутки вырабатывается 10-30 мг гидрокортизона, но при стрессе продукция его может возрастать до 250 мг. У детей суточная выработка гидрокортизонасоставляет около 12 мг/м² поверхности тела.

Выход глюкокортикоидов из надпочечников в кровь в течение суток происходит не равномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму. Особенностью циркадного ритма глюкокортикоидов является то, что максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизм действия

После прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс "глюкокортикоид-рецептор" проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А₂ и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.

Таким образом, для проявления полного эффекта глюкокортикоидов необходимо несколько часов. Максимум фармакологической активности глюкокортикоидов приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Следует, однако, учитывать, что до конца механизм действия глюкокортикоидов не раскрыт.

Основные эффекты

Водно-электролитный обмен

Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей – полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов – триамцинолона,дексаметазона и бетаметазона – минералокортикоидная активность отсутствует.

Углеводный обмен

Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета. Таким образом, глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами.

Белковый обмен

Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.

Жировой обмен

Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса – липогенез.

Обмен кальция

Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия.

Сердечно-сосудистая система

Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.