Меры предосторожности вещества Азитромицин

После отмены лечения реакции гиперчувствительности у некоторых пациентов могут сохраняться, что требует специфической терапии под наблюдением врача.

РИФАМПИЦИН

Групповая принадлежность:Полусинтетический бактерицидный антибиотик, обладающий широ-

ким спектром активности. Рифамицины.

Фармакодинамика:Антибактериальное. Связывается с 50S субъединицей рибосом, ингибирует ре-

акции транслокации и транспептидации, приостанавливает процесс образования пептидных связей

между аминокислотами и пептидной цепью, тормозит биосинтез белка рибосомами, угнетает рост и

размножение бактерий. Действует на: Микобакгерии: M. tuberculoisis, M .leprae,«атипичные» микобак-

терии (М. аvium, М. kansasii. и др.).Грамположительные кокки: стрептококки, включая многие пеницил-

линорезистентные пневмококки; стафилококки, включая РRSА и многие МRSА. Энтерококки устойчи-

вы. Грамотрицательные кокки: гонококки, менингококки.Грамотрицательные палочки: H .influenzae

(включая штаммы, устойчивые к ампициллину и хлорамфениколу), легионеллы. Бактерии кишечной

группы (Е. соli, сальмонеллы и др.) малочувствительны. Анаэробы устойчивы.

Фармакокинетика: Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность при приеме натощак составляет

95%, но снижается в присутствии пищи. С max в крови достигается через 1,5 - 2 часа. Связывание с

белками плазмы до 96%. Проникает в различные жидкости и ткани, проходит через ГЭБ. Метаболизи-

руется в печени. Выделяется с желчью и мочой, частично со слюной и слезной жидкостью. Т1/2 — 1—4

ч, при почечной недостаточности не изменяется.

Показания к применению:Основное — туберкулез, при котором рифампицин применяется обяза-

тельно в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными препаратами, профилактика и

лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-инфицированных пациентов (в сочетании с азитромици-

ном, кларитромицином и др.), лепра, легионеллез (в сочетании с эритромицином), стафилококковые

инфекции, вызванные МRSА (в сочетании с ванкомицином, ко-тримоксазолом, фузидиевой кислотой,

фторхинолонами).

Дозы, формы выпуска, пути введения:Взрослые. Внутрь - 0,45-0,6 г/сут в 1-2 приема за 1 ч до еды;

при туберкулезе - 10-20 мг/сут в один прием (не более 0,6 г/сут). Внутривенно капельно - 0,45-0,6 г/сут

в одно введение в течение 3 ч. При стафилококковой (МRSА) инфекции по 0,45 г 2 раза в сутки, внутрь

или внутривенно. Дети. Внутрь - 10-20 мг/кг/сут (не более 0,6 г/сут) в 1-2 приема; внутривенно капель-

но — 10-20 мг/кг/сут в одно введение. Капсулы по 0,15 г, 0,3 г и 0,45 г; таблетки по 0,15 г, 0,3 г, 0,45 г и

0,6 г; флаконы по 0,15 г и 0,6 г порошка для приготовления раствора для инфузий.

Побочные эффекты и меры предупреждения:Малые: диспептические и диспепсические явления;

окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжево-красный цвет. Большие: гепатотоксичность

(вплоть до развития гепатита, особенно при сочетании с пиразинамидом); гематотоксичность: тромбо-

цитопения, гемолитическая анемия; гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия). Чаще

развивается при возобновлении приема препарата после перерыва в лечении.

Противопоказания:Гиперчувствительность, выраженные нарушения функций печени, беремен-

ность, грудное вскармливание, грудной возраст.__

Характеристика вещества Кларитромицин

Полусинтетический антибиотик из группы макролидов.

Белый или почти белый кристаллический порошок, растворим в ацетоне, мало растворим в метаноле, этаноле, ацетонитриле и практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 747,96.

Фармакология

Фармакологическое действие - антибактериальное, бактериостатическое, бактерицидное.

Связывается с 50S рибосомальной субъединицей микробной клетки и подавляет синтез белка.

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, биодоступность у здоровых добровольцев — примерно 50%. Пища замедляет абсорбцию, существенно не влияя на биодоступность. У взрослых биодоступность суспензии для приема внутрь и таблеток сходна. У здоровых добровольцев T_max при приеме внутрь на голодный желудок достигается в течение 2–3 ч. Связывается с белками плазмы. Около 20% принятой дозы сразу окисляется в печени с образованием основного метаболита 14-гидроксикларитромицина (14-ОН кларитромицин), который обладает выраженной противомикробной активностью в отношении Haemophilus influenzae. Биотрансформация катализируется ферментами цитохромного комплекса P450. Стабильные концентрации кларитромицина и его основного метаболита достигаются в течение 2–3 дней. При приеме 250 мг кларитромицина каждые 12 ч C_max кларитромицина в равновесном состоянии составляет примерно 1–2 мкг/мл, C_max 14-ОН кларитромицина — 0,6–0,7 мкг/мл; при приеме 500 мг каждые 12 ч C_max кларитромицина — 2–3 мкг/мл, каждые 8 ч — 3–4 мкг/мл, для 14-ОН кларитромицина C_max при приеме 500 мг каждые 8–12 ч — до 1 мкг/мл. Кларитромицин и 14-ОН кларитромицин хорошо проникают в жидкости и ткани организма, в т.ч. в легкие, кожу, мягкие ткани, создавая концентрации, в 10 раз превышающие уровень в сыворотке крови. Объем распределения — 243–266 л. T_1/2кларитромицина при приеме 250 мг каждые 12 ч — 3–4 ч, 14-ОН кларитромицина — 5–6 ч; при приеме 500 мг каждые 8–12 ч значения T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются до 5–7 ч и 7–9 ч соответственно. Выводится почками и с фекалиями. При выведении с мочой: в неизмененном виде — 20–30% (при приеме таблеток 250 и 500 мг 2 раза в сутки) или 40% (при приеме 250 мг в виде суспензии 2 раза в сутки); 14-ОН кларитромицин составляет 10 и 15% выводимых с мочой доз 250 и 500 мг, применяемых 2 раза в сутки соответственно. Примерно 4% дозы 250 мг выводится с фекалиями.

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (65–81 год), получавших по 500 мг кларитромицина каждые 12 ч, в равновесном состоянии C_max и AUC кларитромицина и 14-ОН кларитромицина были повышены по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев молодого возраста. Корректировки дозы кларитромицина при применении у пожилых людей не требуется, за исключением случаев тяжелой почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени равновесные концентрации кларитромицина не отличались от таковых у пациентов с нормальной функцией печени, тогда как равновесные концентрации 14-ОН кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени были значительно ниже. При нарушении функции печени уменьшение выведения ЛС в виде 14-ОН кларитромицина частично компенсируется увеличением выведения кларитромицина почками, в результате этого величина равновесной концентрации кларитромицина изменяется незначительно и коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек концентрация кларитромицина в плазме, T_1/2, C_max и C_min, AUC кларитромицина и 14-ОН кларитромицина повышаются.У больных с тяжелым нарушением функции почек (при Cl креатинина менее 30 мл/мин) может потребоваться корректировка дозы.

Активен в отношении многих микроорганизмов, в т.ч. внутриклеточных (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis и Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum), грамположительных — Staphylococcus spp., Streptoсoccus spp. (в т.ч.Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae), Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp., и грамотрицательных бактерий(Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria meningitidis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, Campylobacter spp., Helicobacter pylori), некоторых анаэробов (Eubacterium spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus), Toxoplasma gondii, Mycoplasma pneumoniae, микобактерий (Mycobacterium avium complex, включающий Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare).

При введении животным отмечалась гепатотоксичность (в т.ч. у крыс и обезьян при дозах, в 2 раза превышающих максимальную суточную дозу для человека, рассчитанную в мг/м², а у собак при дозах, сравнимых с ней). Почечная тубулярная дегенерация встречалась у крыс, обезьян и собак при дозах (при расчете в мг/м²), превышающих МРДЧ в 2, 8 и 12 раз соответственно. Тестикулярная атрофия отмечалась у крыс при дозах (в мг/м²), превышающих МРДЧ в 7 раз, у собак — в 3 раза, у обезьян — в 8 раз. Помутнение роговицы наблюдалось при дозах (в мг/м²) выше МРДЧ в 12 раз у обезьян и в 8 раз у собак. Лимфоидное истощение отмечалось у собак при дозах (в мг/м²) выше МРДЧ в 3 раза и у обезьян — в 2 раза.

Эти неблагоприятные эффекты не наблюдались при проведении клинических испытаний кларитромицина.

Не выявлено мутагенного действия кларитромицина в ряде тестов in vitro (тест с сальмонеллами/микросомами млекопитающих, тест доминантных леталей у мышей, микроядерный тест на мышах и др.). При проведении in vitro теста на хромосомные аберрации в одном случае был получен слабый положительный результат, в другом — отрицательный. Результат теста Эймса с метаболитами кларитромицина был отрицательным.

В опытах на самцах и самках крыс, ежедневно получавших кларитромицин в дозах до 160 мг/кг/сут (в 1,3 раза выше МРДЧ, в мг/м²), не выявлено неблагоприятного действия на эстральный цикл, фертильность, роды, численность и жизнеспособность потомства. Плазменный уровень у крыс после приема доз 150 мг/кг/сут был в 2 раза выше сывороточного уровня у человека.

В исследованиях у обезьян показано, что при приеме доз 150 мг/кг/сут концентрации в плазме в 3 раза превышали наблюдаемые у человека. При приеме внутрь кларитромицина в дозах 150 мг/кг/сут (в 2,4 раза выше МРДЧ, в мг/м²) отмечена гибель эмбрионов, которая объясняется выраженным токсическим действием этой высокой дозы кларитромицина на организм самок.

У кроликов при в/в введении кларитромицина в дозе 33 мг/м² (в 17 раз выше МРДЧ) отмечалась внутриутробная смерть плода.

Длительных исследований на животных для оценки потенциальной канцерогенности кларитромицина не проведено.

В четырех исследованиях тератогенности у крыс (в трех кларитромицин применяли внутрь, в одном — вводили в/в в дозах до 160 мг/кг/сут в период развития основных органов) и в двух исследованиях у кроликов при приеме внутрь в дозах до 125 мг/кг/сут (примерно в 2 раза выше МРДЧ, в мг/м²) или в/в введении в дозах 30 мг/кг/сут в период с 6-го по 18-й день беременности тератогенного действия кларитромицина не обнаружено. В двух дополнительных исследованиях на другой линии крыс, получавших кларитромицин внутрь примерно в тех же дозах и сходных условиях, продемонстрирована низкая частота развития пороков сердечно-сосудистой системы при дозах 150 мг/кг/сут, полученных в период с 6-го по 15-й день беременности. Плазменные уровни после введения дозы кларитромицина 150 мг/кг/сут были в 2 раза выше наблюдаемых у человека. Наблюдалось развитие волчьей пасти при введении крысам в дозах 500-1000 мг/кг/сут в период с 6-го по 15-й день беременности. У обезьян при приеме кларитромицина внутрь в дозе 70 мг/кг/сут (примерно равна МРДЧ в мг/м²) отмечалась задержка развития плода (при этом плазменные уровни в 2 раза превышали таковые уровни у человека).