Патогенез повреждения клетки

При действии самых разнообразных патогенных факторов в первую очередь происходит повреждение плазматической мем­браны. Функциональные мембраны клетки представляют со­бой барьеры для заряженных частиц (ионов) и молекул с мо­лекулярной массой выше 100-150. Эти вещества активно или пассивно накапливаются в пространствах, ограниченных мемб­ранами и обусловливают возникновение концентрационных (хи­мических) или электрохимических (ионных) градиентов на гра­ницах клетка - среда. Транспорт веществ происходит с участи­ем систем активного и пассивного транспорта. Системы пас­сивного переноса облегчают перемещение веществ в направ­ления градиента их концентраций через мембрану клеток. Де­ятельность этих систем не требует затрат энергии, однако и не является в полном смысле слова пассивной. Гидрофобный ли-пидный слой представляет определенный барьер для прохож­дения растворимых в вода веществ. Предполагается наличие в мембране специальных мембранных каналов, деятельность 32

которых определяется величиной и видом заряда их поверхно­сти и связана с механизмом активного транспорта. Система активного транспорта осуществляет перемещение веществ про­тив градиента их концентрации с расходом энергии макроэрги-ческих фосфатов. Так работает, например, система калий-на­триевого насоса. Эта система локализована в клеточной мемб­ране и за счет энергии, высвобождаемой при гидролизе АТФ выводит натрий из клеток и накапливает в ней калий. Разница в концентрации натрия и калия поддерживается, пока существу­ет живая клетка. Прекращение работы этой системы ведет к гибели клетки.

Причины нарушения активного транспорта могут быть связаны;

1. С недостатком синтеза АТФ в клетке. Например, при по­
вреждении мотохондрий, дефиците кислорода, глюкозы и т.д.

2. С блокадой мембранных АТФ-аз. Например, сердечные
гликозиды, блокируя калий-натриевую АТФ-азу, могут прово­
цировать возникновение аритмий.

3. С повреждением мембран липидными перекисями, свобод­
ными радикалами. Например, клеток миокарда при стрессе.

Нарушение работы активного транспорта приводит к из­менению деятельности мембранных каналов, т. е. к наруше­нию механизма пассивного транспорта. В результате изменяется поступление веществ в клетку и выведение метаболитов, на­копление натрия и кальция в ней. Избыток кальция в цитоплаз­ме поглощается митохондриями и ЭПР. При повреждении клетки ее способность удалять кальций через плазматическую мемб­рану снижается. Буферная емкость митохондрий ограничена и слишком большой поток кальция может ее превысить. Мито­хондрии набухают, в матриксе их появляются преципитаты, в состав которых входит кальций, окислительное фосфорилиро-вание угнетается. Повышение содержания кальция в цитоплаз­ме приводит к увеличению содержания белка-кальмодулина. Он активирует гликолиз, снижает ресинтез гликогена, увеличи­вает расход АТФ и потребность клетки в кислороде. Активация гликолиза приводит к снижению рН в клетке и активации лизо-сомальных ферментов. В результате катаболические процес­сы в клетке начинают преобладать над анаболическими и спо­собствуют дальнейшему прогрессированию ацидоза и повыше­нию осмотического давления. Это вызывает перемещение воды из внеклеточного пространства и развитие отека. Развитие оте­ка клетки усугубляет дистрофические процессы в ней. На опре-

деленном этапе ацидоз начинает угнетать гликолиз, что при­водит кзначительному снижению содержания АТФ в клетке и еще более выраженной активации лизосомальных ферментов. Дефицит АТФ и активация лизосомальных ферментов (липаз и фосфолипаз) усугубляет повреждение мембран митохондрий и ЭПР, что приводит к нарушению процессов аккумуляции каль­ция в них и выходу его в цитоплазму. В этом случае кальций, который в нормальных условиях является жизненно важным ре­гулятором клеточного метаболизма, становится для клетки на­стоящим "убийцей". Реакции, обычно регулируемые кальцием, протекают непрерывно, неконтролируемо. Активация липаз и фосфолипаз, накопление продуктов липидного обмена (жирных кислот, перекисей) усугубляет повреждение клеточной мембра­ны, мембран лизосом и митохондрий, блокирует мембранные АТФ-азы, рецепторы и каналы ионной проницаемости.

Так формируется ряд порочных кругов, приводящих к не­кробиозу клетки. Продукты перекисного окисления липидов вызывают повреждение спирали ДНК. Накопление ошибок ге­нетического кода становится одной из причин быстрого старе­ния клетки. Процесс повреждения может быть остановлен вклю­чением саногенетических механизмов. Следует диалектически оценивать значение изменений, возникающих при поврежде­нии. Некоторые звенья этого процесса имеют как патогенное, так и саногенное значение.

4.2.5. Саногенетические механизмы в процессе поврежде­ния клетки. Исходы повреждения

1. Переключение энергетического обмене на менее выгод­
ный анаэробный гликолиз возникает при действий на клетку са­
мых разнообразных повреждающих факторов. В результате
резко снижается содержание макроэргических соединений (кре-
атинфосфата, АТФ). Использование жиров и белков в процес­
се глюконеогенеза приводит к формированию дистрофии. Аци­
доз и активация лизосомальных ферментов может привести к
лизису клетки. Однако переключение на анаэробный гликолиз
имеет и приспособительное значение, так как делает клетку
более автономной, независимой от поступления кислорода.
Позволяет пережить неблагоприятный период, связанный, на­
пример, с временными нарушениями кровообращения.

2. Переключение на анаэробный гликолиз защищает мемб-
34

рану ЭПР от разрушения. Так, в в эксперименте было показа­но, что ингибирование гликолиза при сохранении окислительно­го фосфорилирования на фоне гипоксии усиливает поврежде­ние мембранных структур миокарда.

3. Снижение ресинтеза АТФ увеличивает потребность клет­
ки в кислороде и вместе с тем продукты распада АТФ (адено-
зин, аденозин-монофосфат) обладают мощным вазодилятиру-
ющим действием, способствуют раскрытию анастомозов.

4. Когда митохондрии еще не перенасыщены кальцием, они
поглощают его избыток, что позволяет клетке выиграть время.
После того как кальциевая буря утихнет, они начинают выде­
лять в цитоплазму кальций с небольшой скоростью, не нару­
шая метаболизма клетки.

5. Образующийся при распаде АТФ неорганический фос­
фор играет роль "ловушки" для кальция, связывая его.

6. Увеличение содержания кальмодулина способствует уда­
лению кальция в везикулы ЭПР.

7. Умеренное повышение продуктов перекисного окисления
липидов разобщает мембранный компонент и защищает клет­
ку от избыточного действия раздражающего агента.

8. Накопление продуктов перекисного окисления жирных
кислот приводит к образованию простагландинов, обладающих
мощным мембрано-стабилизирующим действием (простаглан-
дины группы Е, простациклин и др.).

9. Антиоксиданты (токоферол) и антиоксидантные ферментные
системы (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза и др.) сгла­
живают последствия нарушений липидного обмена.

10. Экспрессия определенных генов и как следствие - накоп­
ление в клетках специальных так называемых "стресс-белков",
которые предотвращают денатурацию белков и т.о. защища­
ют клеточные структуры от повреждения.

11. Система ферментов-репараз восстанавливает нарушения
структуры ДНК (если повреждена одна спираль).

Таким образом, исход повреждения зависит от равновесия между процессами повреждения и приспособления. При чрез­мерном или длительном, хроническом действии патогенных фак­торов повреждение из обратимого переходит в необратимое. Это заканчивается гибелью клетки, ее некрозом.

Включение адаптивных механизмов может привести к пол­ному сохранению функции и жизнедеятельности клетки.

Однако, чаще всего, особенно при хроническом действии

раздражителей, в клетке возникают и накапливаются опреде­ленные структурные, функциональные и биохимические нару­шения, приводящие в конечном итоге к более быстрому изна­шиванию и старению клеток. При длительном действии экст­ремальных факторов внешней среды, большая часть энергии, образующейся в клетках, расходуется на адаптацию и приспо­собление к неблагоприятным условиям внешней среды, и меньше ее остается на осуществление процессов самообновления, в то время как в норме большая часть энергии тратится на вос­становительные процессы. В результате длительное действие неблагоприятных факторов внешней среды приводит к более быстрому изнашиванию и старению клетки, а значит и ограни­чению активной жизни индивида в целом.