Выведение (экскреция) лекарственных средств

Выведение (экскреция) лекарственных средств и продуктов их метаболизма происходит в основном через почки при участии трех основных процессов: клубочковая фильтрация (за исключением высокомолекулярных соединений); активная секреция с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации; канальцевая реабсорбция (обратное всасывание) путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Через желудочно-кишечный тракт,т.е. с желчью в просвет кишечника. Выделяются вещества из гепатоцитов в желчь с помощью активного транспорта при участии специальных транспортных систем. Часть лекарственных средств повторно всасывается в кровь и вновь выделяется с желчью и этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией (печеночно-кишечный кругооборот). Через легкие выводятся газообразные и летучие вещества. Некоторые вещества выделяются железами (потовыми, слюнными, слезными и др., а также молочными в период лактации).

Фармакокинетические параметры лекарственных средств

Фармакокинетические параметры лекарственных средств необходимы для определении эффективности действия лекарственных средств и изучают содержание его в крови с использованием ряда методов (хроматографии, спектрофотометрии, радиоиммуный и ферментохимические анализы и др.). На основании полученных данных строится фармакокинетическая кривая и формируются фармакокинетические параметры (например: график 1).

Описание фармакокинетических процессов в организме условно представляют в виде нескольких камер изолированных проницаемой мембраной, где равномерно распределяются лекарственные средства.

За центральную камеру принимают кровь и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, легкие, печень, почки, эндокринные железы) и за периферическую камеру менее кровоснабжаемые (мыщцы, кожы, жировая ткань). Лекарственные средства распределяются быстро в центральной камере и медленно в периферической.

График.1. Фармакокинетическая кривая лекарственных средств при приеме внутрь

Основные фармакокинетические параметры.

CL –общий клиренс (Сlearance).

T_½ – период полувыведения.

V_D – объем распределения.

C_SS– равновесная конценрация.

AUC (area under curve) – площадь под фармакокинетической кривой-время.

Общий клиренс (CL) –объем плазмы или крови, полностью освобождающийся от препарата в единицу времени.

Период полувыведения (T_½) –время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50% в результате элиминационных процессов.

Объем распределения (V_D) –это объем жидкости, необходимый для равномерного распределения всей введенной дозы лекарственных средств в концентрации.

Равновесная конценрация (C_SS)– это состояние, характеризующееся одинаковой скоростью поступления и выведения лекарственных средств.

Фармакодинамический этап

В фармакодинамической фазе изучаются:

1) механизмы действия

2) фармакологические эффекты

3) локализация действия и виды действия лекарственных веществ.

Здесь описывается, как действуют конкретные лекарства на организм, и по каким механизмам, какие полезные и нежелательные сдвиги в работе органов и систем, в обмене веществ они вызывают, какие эффекты и для чего могут быть использованы медициной, какие нежелательные эффекты могут подстерегать на этом пути.

Лекарственные средства связываются с клетками органов ткани и модифицируют функции молекул-мишеней: рецепторов, эффекторов, ферментов, ионных каналов, транспортных систем и другие. В итоге в организме происходит ответная реакция: усиление, ослабление или стабилизации функции органов и систем. К молекулам-мишеням относятся большое количество специфических рецепторов гормонов, нейромедиаторов, нейромодуляторов и другие.

Рецепторами называются группа активных макромолекулярных соединений (мишени) с которыми взаимодействуют лекарственные средства. Данный термин от латинского слова Reception – восприятие был предложен П. Эрлихом, основоположником рецепторной теории действия лекарственных средств. За развитие данной науки и в области химиотерапии в 1908 г. он получил Нобелевскую премию. В последующих исследованиях была подтверждена правильность понятия о рецепторах как участках, селективно связывающих и опосредованно реализующих фармакологические эффекты.

В основном выделяются 4 типа рецепторов:

I тип рецепторов – непосредственно сопряженных с ионными каналами, к ним относятся – Н (никотин) – холинорецепторы, ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), глутаминовые и другие;

II тип рецепторов – сопряженных с эффектором через систему G (гуанозин)-белки (вторичные передатчики). Такие рецепторы имеются в гормонах, медиаторах, М (мускарин) –холинорецепторы, адренорецепторы.

III тип рецепторов – осуществляющие прямой контроль функции ряда эффекторного фермента (они связаны с тирозинкиназой и др.).

IV тип рецепторов – контролирующие транскрипцию ДНК или ядерные белки (внутриклеточные рецепторы). С этими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреодные гормоны.

Многие рецепторы имеют свои подтипы, которые имеют большое значение в создании новых избирательно действующих лекарственных средств, применяемых в ряде особых заболеваний.

Основные рецепторы, их подтипы:

1. α и β – адренорецепторы (α₁ и α₂; β₁ , β₂ , β₃)

2. М и Н- холинорецепторы (М₁, М₂, М₃, М₄)

3. Н – холинорецепторы (мышечные и нейронального типа)

4. ГАМК – рецепторы (GABA_A, GABA_B, GABA_C)

5. Дофаминовые рецепторы (D₁, D₂, D₃, D₄, D₅)

6. Серотониновые рецепторы (5-НТ₁, 5-НТ₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₅ и др.)

7. Пуриновые рецепторы (Р₁ и Р₂, а также 4 подтипа А₁ – А₄)

8. Гистаминные рецепторы (Н₁, Н₂, Н₃, Н₄)

9. Ангиотензиновые рецепторы (АТ₁, АТ₂)

10. Опиоидные рецепторы (μ, δ, κ) и др.

Лекарственные средства связываются с рецепторами и образуют комплекс «вещества-рецептор» с помощью межмолекулярных связей.

Ковалентные связи – образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Они обеспечивают необратимые связывание веществ, но не всем лекарствам характерна эта связь.

Ионные связи близки к нему ион – дипольные и диполь – дипольные связи – электростатическое взаимодействие, возникает между группировками. Лекарственные средства попадающих в электрическое поле клеточных мембран, далее происходит образование индуцированных диполей, необходимых для связывания с рецепторами.

Водородные связи, где атом водорода связывается с атомами кислорода, азота, серы и др., ван – дер – ваальсовы связи наиболее слабые связи образуются между двуия любыми атомами.

В водной среде могут образоваться гидрофобные связи при взаимодействии неполярных молекул.

Для того чтобы вещество действовало на ткань, оно должно обладать сродством к рецептору. Понятие сродство обозначается термином«аффинитет».Аффинитетом называется быстрота и прочность связывания лекарственных средств с рецепторами.

При высоком аффинитете лекарственных средств к рецепторам, эффект достигается даже при низкой концентрации. Однако, с увеличением концентрации взаимодействие препарата с рецептором снижается, так как часть лекарства вступает с рецепторами других активных центров макромолекулярных субстратов с меньшим аффинитетом. При этом возрастает число побочных действий, а препарат становится менее избирательным.

Способность лекарственных средств в результате взаимодействия с рецептором вызывать реакцию функциональной значимости этого рецептора, обозначают термином «внутренняя активность».Лекарства, обладающие аффинитетом к рецептору и дополнительно внутренней активностью обозначают как агонистырецептора. Под агонистом подразумевается миметическое действие препарата при взаимодействии со специфическими рецепторами, они стимулируют их, вызывая изменения конформации рецепторов, в результате биохимической реакции появляются определенные фармакологические эффекты. При возникновении максимально возможного эффекта называют полные агонисты, а когда при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект меньший максимального, т.е. не обладает максимально внутренней активностью, то принято называть частичные агонисты.

Лекарство, обладающее аффенитетом к рецептору и препятствующее взаимодействию с рецептором, обозначают как антагонистрецептора. Связывась с рецепторами они препятсвуют действию на эти рецепторы агонистов, их называют как блокаторами рецепторов. Когда антагонисты занимают те же места связывания, что и агонисты и могут их вытеснять из связи с рецепторами, подобный эффект обозначается как конкурентный антагонист. Когда антагонист занимает места, не являющиеся мишенями связывания агониста т.е. не регулирующие внутренней активностью, то обозначают как неконкурентный антагонист. Когда лекарство сочетает способность стимулировать рецепторы, т.е. развивается эффект миметического действия и блокирует другой подтип этого рецептора, то обозначается как агонист-антагонист (см. наркотические анальгетики).

Существуют и другие «мишени» менее специфичные рецепторы для лекарственных средств. Одним из них являются ионные каналы – избирательно проводящие N⁺, Са²⁺, К⁺ и другие через клеточные мембраны (см. местные анастетики, антиаритмические средства и др.). Многие лекарственные средства являются ингибиторами ферментов как «мишени» для них (см. ингибиторы катехоламинов). Некоторые транспортные белки переносят лекарственные средства через мембраны клеток (см. трициклические антидепрессанты). В перспективе «мишенями» для лекарственных средств могут быть определенные типы генов.

По фармакологическому эффекту все лекарственные средства делятся на следующие группы – специфические и неспецифические, а такжеселективность действия. Неспецифическими являются те средства, которые вызывают широкий спектр фармакологических эффектов (витамины, адаптогены и др.), а специфическим, те, которые действуют на рецепторный аппарат определенных систем агониста и антогониста (α и β – адренорецепторы, М и Н- холинорецепторы и др.), селективность проявляется тогда, когда лекрство в небольшой дозе изменяет активность систем только в определенной части органа. Она обусловлена способностью накапливаться в определенной ткани, т.е. имеет сродство к нему.

Действие лекарственных средств на организм может быть: первичное или местное действие, т.е на место прикосновения лекарства до того, как поступить в кровь; вторичное или резорбтивное действие (всасывание) – это когда действие вещества развивается после его всасывания, поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Третичное или рефлекторное действие через рецепторный аппарат (макромолекулярные соединения находящихся на мембранах клеток, синапсах вегетативных волокон и других оброзованиях). Для лекарства характерно основное или лечебное действие, но может быть косвенноелечебное действие (см. сердечные гликозиды). Среди косвенных эффектов могут быть желательные и нежелательные (илипобочные) эффекты. Действие препарата может быть обратимое, когда вещество вытесняется с «мишени» или рецептора, а также необратимое, когда блокируются эти «мишени» (см. фосфорорганическое соедиение). Есть понятие избирательность или тропность(кардиотропные, психотропные средства и др.) когда действие препарата направлено на один орган или систему организма.