Механизм регуляторного действия адреналина

Адреналин взаимодействует с адренорецепторами, располагающимися на поверхности мембраны клеток органов-мишеней. Образование гормон-рецепторного комплекса сопровождается изменением структуры особого G-белка, располагающегося на цитоплазматической поверхности мембраны (рис. 54). Этот белок состоит из трех связанных друг с другом субъединиц. Под влиянием гормон-рецепторного комплекса он распадается на две неравные части – мономер (одна субъединица, состоящая из одной полипептидной цепи) и димер (состоит из двух субъединиц, образованных двумя полипептидными цепями). Мономерная субъединица обладает способностью связывать молекулу ГТФ. Ее комплекс с ГТФ выступает в роли активатора фермента аденилатциклазы, представляющего собой эффекторный белок адреналина.

Рисунок 54 – Превращения G-белка в мембране

Активный G-белок обладает ГТФазной активностью. Он способен гидролизовать связанный ГТФ в ГДФ. Возникающий при этом комплекс G-белка с ГДФ утрачивает свое активирующее влияние на аденилатциклазу. По этой причине активация аденилатциклазы под влиянием адреналина очень кратковременна. Однако даже кратковременной активации вполне достаточно для возникновения внутриклеточного ответа на действие адреналина.

Аденилатциклаза катализирует реакцию гидролиза АТФ с образованием циклического АМФ:

Продукт реакции – циклический АМФ (ц-АМФ) выступает в роли вторичного посредника действия адреналина на клетку. Все эффекты этого гормона обусловлены накоплением в цитоплазме клетки ц-АМФ.

ц-АМФ проявляет свойства аллостерического активатора фермента протеинкиназы А. Протеинкиназы представляют собой энзимы, которые катализируют реакции фосфорилирования внутриклеточных белков за счет АТФ. Протеинкиназа А состоит из четырех субъединиц, образованных отдельными полипептидными цепями, – двух регуляторных (R) и двух каталитических (С). В этой связи субъединичная структура данного фермента может быть представлена как R₂C₂.

В таком виде фермент неактивен и не проявляет каталитических свойств. Он активируется под влиянием ц-АМФ. Этот аллостерический активатор присоединяется к специфическим участкам связывания на регуляторных субъединицах. Присоединение к ферменту четырех молекул ц-АМФ сопровождается диссоциацией составляющих его субъединиц согласно схеме, представленной на рис. 55.

Рисунок 55 – Механизм активации протеинкиназы А

под влиянием цапф (ПКА – протеинкиназа А)

Освободившиеся каталитические субъединицы (С) приобретают каталитические свойства. Фосфорилирование белков в реакции, катализируемой протеинкиназой А, происходит согласно следующей схеме на рис. 56.

Рисунок 56 – Фосфорилирование белка протеинкиназой А

Фосфорилирование происходит путем присоединения остатка фосфорной кислоты из АТФ к аминокислотным радикалам серина, треонина или тирозина. Вследствие этого происходит изменение конформации полипептидной цепи, которое в свою очередь сопровождается изменением свойств белка. Конкретным проявлением этого сдвига может быть изменение каталитических свойств белков – ферментов.

Регуляторный эффект проявляется до тех пор, пока белок находится в фосфорилированном состоянии. Его дефосфорилирование происходит путем гидролиза в реакции, катализируемой ферментом – фосфатазой (рис. 57).

Рисунок 57 – Дефосфорилирование белка с помощью фосфатазы

В качестве белков – субстратов протеинкиназы А могут выступать различные ферменты. Особое значение среди них имеют энзимы, участвующие в превращении гликогена, в том числе киназа фосфорилазы (рис. 58).

Рисунок 58 – Роль адреналина в регуляции обмена гликогена

Фосфорилированная киназа фосфорилазы катализирует реакцию фосфорилирования фермента фосфорилизы, которая при этом активируется.

Активная фосфорилаза (фосфорилаза а) в свою очередь принимает участие в реакции распада (фосфоролиза) гликогена:

Продуктом распада гликогена в фосфорилазной реакции является глюкозо-1-фосфат, который играет важную роль в процессах, связанных с энергетическим обеспечением клеток. В этой связи под контролем адреналина находится состояние энергетического обеспечения организма.

Другим субстратом протеинкиназы А является фермент гликогенсинтаза. Этот фермент участвует в процессе синтеза гликогена. В отличие от фосфорилазы а его фосфорилированная форма не обладает ферментативной активностью. За счет этого под влиянием адреналина одновременно усиливается распад гликогена и тормозится его синтез.

Еще одним субстратом протеинкиназы А является фермент липаза. Его фосфорилирование сопровождается активацией. За счет этого под влиянием адреналина происходит увеличение скорости гидролиза триглицеридов в тканях.

Помимо указанных энзимов, существует и много других мишеней протеинкиназы А, фосфорилирование которых приводит к характерным изменениям со стороны обмена веществ в клетке в ответ на действие адреналина.

Регуляторный эффект адреналина продолжается в течение очень непродолжительного времени. Это связано с тем, что на всех уровнях регуляторного действия данного гормона в клетках возникают реакции, ограничивающие его проявление.

Так, на уровне мембраны ограничение времени действия адреналина достигается за счет ГТФазной активности G-белка. Связанная с ГТФ мономерная субъединица G-белка, с одной стороны, приобретает способность активировать аденилатциклазу, а с другой, – расщеплять присоединенный ГТФ. В этой связи продолжительность активации аденилатциклазы исчисляется секундами.

Другой уровень контроля продолжительности эффекта адреналина связан с ц-АМФ. Образовавшийся в аденилатциклазной реакции ц-АМФ является субстратом цитоплазматического фермента фосфодиэстеразы (ФДЭ), который катализирует реакцию его превращения в нециклический АМФ:

Продукт фосфодиэстеразной реакции АМФ не обладает свойствами его циклического производного и не играет роль вторичного посредника адреналина.

Следующее звено ограничения эффекта адреналина находится на уровне фосфорилированных протеинкиназой А белков. Фосфорилированные белки существуют в течение очень короткого промежутка времени, так как быстро подвергаются воздействию фосфатаз.

Ограничение продолжительности действия адреналина на организм имеет чрезвычайно важное значение. Оно обеспечивает участие этого гормона в формировании немедленных приспособительных реакций, которые позволяют организму выжить в условиях экстремальных воздействий.