Механизм регуляторного действия инсулина

Инсулин является первым белком, у которого была установлена первичная структура, первым белком, синтезированным химическим путем и первым белком, полученным с помощью рекомбинантных технологий.

Инсулин состоит из двух полипептидных цепей ( -состоящей из 21 аминокислотного остатка и β-состоящей из 30 аминокислотных остатков). Обе цепи связаны друг с другом с помощью дисульфидных связей, в образовании которых принимают участие остатки цистеина.

Первичная структура инсулинов из разных животных отличается высоким постоянством (консервативностью). Инсулины различных видов обладают высокой степенью сходства первичной структуры. Так инсулин свиньи от инсулина человека отличается по положению в полипептидной цепи только одной аминокислоты.

Инсулин образуется в ткани поджелудочной железы из предшественника – проинсулина, который не обладает биологической активностью (рис. 60). Проинсулин имеет большую молекулярную массу, чем инсулин, но состоит только из одной полипептидной цепи. Превращение проинсулина в инсулин, сопряжено с его ферментативным гидролизом, которое катализируется с помощью особого трипсиноподобного фермента – протеиназы. В процессе гидролиза помимо активного инсулина образуется С-пептид. Этот продукт не обладает гормональными свойствами.

Рисунок 60 – Процесс образования инсулина из проинсулина

Синтез инсулина происходит на шероховатом эндоплазматическом ретикулуме β-клеток эндокринной части поджелудочной железы. Образовавшийся инсулин соединяется с катионами цинка, образуя особые гранулы. Эти же гранулы содержат и С-пептид.

Под влиянием определенных стимулов инсулин выделяется из поджелудочной железы в кровяное русло, переносится к клеткам органов-мишеней и связывается с особыми гликопротеидными рецепторами, расположенными на поверхности их плазматической мембраны. Инсулиновый рецептор состоит из четырех субъединиц. Каждая субъединица представлена отдельной полипептидной цепью. В состав рецептора входят два типа субъединиц – α и β (рис. 61).

Рисунок 61 – Строение инсулинового рецептора

Каждая субъединица рецептора представляет собой гликопротеид. Входящий в ее состав олигосахаридный компонент участвует в узнавании и связывании инсулина.

Разные типы субъединиц различаются по строению, расположению в мембране и функции. α-Субъединицы расположены вне клеточной мембраны. Они принимают участие в узнавании и связывании гормона. β-Субъ-единицы представляют собой трансмембранные белки, которые участвуют в преобразовании гормонального сигнала.

β-Cубъединицы инсулинового рецептора проявляют свойства фермента тирозинкиназы. Они катализируют реакцию фосфорилирования за счет АТФ остатков тирозина в молекулах различных внутриклеточных белков.

Регуляторные эффекты инсулина можно подразделить на:

· регуляторные воздействия на обмен веществ, которые возникают под его влиянием уже через несколько секунд после связывания с рецептором;

· стимуляция синтеза макромолекул (белков и нуклеиновых кислот), которая возникает через несколько часов и даже дней.

Все эффекты инсулина реализуются через тирозинкиназные свойства рецептора. При образовании гормон-рецепторного комплекса β-субъ-единица приобретает способность катализировать фосфорилирование белков. В качестве его субстратов выступают казеин, гистоны, ангиотензин, различные ферменты, актин и многие другие белки. Одним из субстратов фосфорилирования является сам рецептор. Его фосфорилирование само собой приводит к прекращению эффектов инсулина. Восстановление чувствительности рецептора к гормону происходит только после его дефосфорилирования, которое катализируется особой фосфатазой.

Быстрые эффекты инсулина связаны с фосфорилированием ферментов, к числу которых относятся энзимы, участвующие в распаде глюкозы (фосфофруктокиназа, фосфоглюкомутаза и многие др.). Медленная эффективность этого гормона, обусловлена фосфорилированием гистонов. Фосфорилирование гистонов приводит к повышению скорости синтеза нуклеиновых кислот, следствием чего становится увеличение скорости образования внутриклеточных белков. Повышение скорости образования белков и нуклеиновых кислот лежит в основе роста стимулирующего действия инсулина.

Подобно инсулину рост клеток в организме животных контролируется целой группой особых инсулиноподобных факторов роста (ИФР). ИФР представляют собой одноцепочные полипептидные молекулы, состоящие из 67–70 аминокислотных остатков. Они взаимодействуют с рецепторами, напоминающими по строению инсулиновый рецептор. Возможно перекрестное взаимодействие между инсулином и ИФР с их рецепторами. В отличие от инсулина ИФР оказывают слабое влияние на обмен веществ, но проявляют мощный эффект на рост клеток.