Другие стороны фармакодинамики гепарина

- Противовоспалительное действие за счет угнетения хемотаксиса нейтрофилов, угнетение активности лизосомальных протеаз;

- противоатеросклеротическое действие – влияет на обмен липидов, стимулирует выделение липопротеиновой и печеночной липазы. Вследствие этого, повышает концентрацию свободных жирных кислот в плазме, которые используется в виде энергии.

Побочные эффекты.

1.Кровотечения (особенно у пожилых людей и при почечной недостаточности);

2. гематурии;

3. кровотечения в ЖКТ (особенно при ЯБЖ);

4. аллергические реакции;

5. длительное применение приводит к остеопорозу и переломам конечностей.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат.

- Фраксипарин (низкомолекулярный гепарин). Получают путем химической и ферментативой деполимеризации гепарина. Он обладает: - высокой антикоагулянтной и антиагрегатной активностью; - высокой биодоступностью, т.к. мало связывается с белками крови; - обладает более низкой токсичностью.

Антикоагулянты непрямого действия.

Действуют только in vivo. Эффект развивается через несколько дней и более продолжителен, по сравнению с гепарином.

Механизм действия.

Являеются структурными аналогами витамина К, тормозят синтез в печени некоторых факторов коагуляции: протромбина, проконвертина. Постепенно снижают свертываемость крови, повышают проницаемость стенки кровеносных сосудов.

Показания к применению.

1.Профилактика и лечение тромбозов, тромбоэмболий;

2. тромбоэмболические осложнения после ИМ;

3. профилактика тромбозов при ревматических пороках сердца;

4. хирургическая практика (в послеоперационный период для предупреждения тромбообразования);

5. облитерирующий эндартериит.

Побочные эффекты.

Лечение антикоагулянтами непрямого действия проводят под контролем протромбинового индекса, в связи с их способностью к кумуляции. При их применении могут возникнуть:

1. кровотечения (желудочные, кишечные, носовые);

2. диспепсические явления;

3. у некоторых пациентов – индивидуальная непереносимость.

Антагонистом непрямых антикоагулянтов является викасол.

Викасол - синтетический водорастворимый аналог витамина К, стимулирует в печени

образование протромбина и проконвертина.

Показания к применению.

1. Заболевания, сопровождающиеся уменьшением содержания протромбина и кровоточисвостью:- желтуха;- острый гепатит;- ЯБЖ и ДВПК;- лучевая болезнь;- туберкулез легких.

2. Геморрагические состояния у недоношенных детей.

3. Маточные кровотечения

4. Паренхиматозные кровотечения.

5. Кровотечения после ранения, операции.

6. Геморроидальные кровотечения.

7. Носовые кровотечения.

Коагулянты.

К этой группе относятся ЛС, которые являются натуральными факторами свертывания крови.

Тромбин. Получают из плазмы доноров. Применяют только местно для остановки кровотечения из мелких сосудов, паринхиматозных органов; при операциях на печени, мозге и почках. При парентеральном введении тромбин вызывает образование тромбов в сосудах.

Фибриноген. Раствор готовят ex tempore, вводят внутривенно капельно. Применяют при гипо- или афибриногенемии, при массивных кровотечениях при родах. Противопоказан при повышенной гемокоагуляции и ИМ.

ЛС, влияющие на процессы фибринолиза.

Фибринолиз – процесс ферментативного расщепления фибрина тромба, приводящий к его

разрушению. Осуществляется в 2 этапа:

I. Профибринолизин фибринолизин

II. Тромб пептидные продукты протеолиза

Фибринолизин. Получают из плазмы крови доноров, при ферментативной активации его

трипсином. Показан к применению при тромбоэмболии легочной и периферической артерий, сосудов мозга; при свежем ИМ, при острой тромбоэмболи.

Стрептолиоза. Является активатором фибринолиза непрямого действия. Получают из культуры гемолитического стрептококка.

Механизм действия стрептолиазы.

Способна взаимодействовать с профибринолизином с образованием комплекса, который

стимулирует переходит его в фибринолизин как в тромбе так и в плазме крови. Активна только при наличии свежих тромбов (до 2 суток). Побочные эффекты: аллергические реакции.

Альтеплаза. Получают из культуры клеток людей.

Особенности:

- действует надежнее;

- более избирательна в отношении тромба;

- не имеет антигенных свойств (можно вводить повторно!).

Кислота аминокапроновая. Блокирует активаторы профибринолизина, частично угнетает

действие фибринолизина. Показана при кровотечениях, связанных с повышенной активностью фибринолиза:

после операции на легких, поджелудочной железе, простате, и др.; при длительном нахождении в матке мертвого плода, заболевания печени и поджелудочной железы.

Контрикал. Снижает активность протеолитических ферментов (трипсина, профибринолизина и др.). Действие аналогично кислоте аминокапроновой.

Антиагреганты.

Препараты, угнетающие начальный процесс тромбообразования – агрегации – склеивание тромбов и адгезию – прикрепление тромбов к поверхности сосудов.

Ацетилсалициловая кислота. В малых дозах угнетает синтез тромбоксана А2, мало влияет на синтез простациклина (суточная доза 0,08 – 0,03).

Показания к применению.

- ИБС;

- нарушение мозгового кровообращения;

- предупреждение послеоперационных тромбов;

- тромбофлебиты;

- хроническая почечная недостаточность.

Антиагрегантым действием обладают такие ингибиторы ФДЭ: эуфиллин, пентоксифиллин, теобромин

Антитромботические средства

1. Антиагреганты

2. Антикоагулянты

3. Фибринолитические средства.

АНТИАГРЕГАНТЫ

Препятствуют агрегации тромбоцитов.

По механизму действия делятся на:

А. ингибиторы циклооксигеназы:

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) – М.Д.: ингибирование ЦОГ приводит к нарушению синтеза тромбоксана и простациклина. Однако ЦОГ тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез ТХ подавляется в большей степени, чем ПЦ. Это различие эффекта особенно четко проявляется при использовании препарата в небольших дозах (для взрослых 100 мг в сутки). В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней. Это объясняется необратимостью ингибирующего действия аспирина на ЦОГ тромбоцитов. Фермент восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (7-10 дней). ЦОГ стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов. Кроме того аспирин – антагонист витамина К.

Нитроаспирин – отщепляет в организме окись азота.

Индобуфен – ингибитор ЦОГ и тромбоксансинтетазы.

Б. ингибиторы фосфодиэстеразы:

Дипиридамол (курантил)

· Ингибирует фосфодиэстеразу и увеличивает концентрацию цАМФ, ® снижает концентрацию кальция в тромбоцитах и гладкой мускулатуре сосудов, которые расширяются.

· ингибирует аденозиндезаминазу, увеличивая содержание аденозина, который через А₂ –рецепторы активирует АЦ, следовательно, снижает агрегацию и адгезию тромбоцитов;

ПЕНТОКСИФИЛЛИН (трентал) – увеличивает синтез и освобождение ПЦ, ингибирует ФД и увеличивает содержание в тромбоцитах цАМФ, снижает уровень фибриногена в крови, снижает общую вязкость крови. Способствует изгибаемости эритроцитов, облегчая этим их прохождение по капиллярам и препятствуя образованию эритроцитарных тромбов. Оказывает небольшое сосудорасширяющее действие, улучшая микроциркуляцию в тканях.

В. Активаторы аденилатциклазы:

Простациклин – расширяет сосуды и способствует образованию цАМФ, снижает агрегацию. В медицине применяются синтетические препараты эпопростенол, карбациклин (используются редко, так как действуют кротковременно.)

Д. Ингибиторы рецепторов на мембранах тромбоцитов:

а) тиклопидин (тиклид),клопидогрель – необратимо блокируют Р_2γ-рецепторы, через которые действует эндогенный агрегантАДФ, угнетают агрегацию тромбоцитов.

б) Блокаторы II_б / III_а рецепторов. Эти гликопротеиновые рецепторы способны «узнавать» адгезивные белки эндотелия сосудов и при поражении целостности сосудов связываться с ними и фибриногеном, вызывая склеивание 2 тромбоцитов.

• Интегрилин (эптифибатид*) – на основе пептида из яда карликовой гремучей змеи.
• Абциксимаб (реопро) – моноклональные антитела.
• Тирофибан (аграстат)

Применение:

1) профилактика тромбозов при ИБС (нестабильной стенокардии) и инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий

2) нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт) и кровообращения в конечностях

3) тромбофлебит

4) протезирование клапанов сердца и шунтирование кровеносных сосудов

5) комбинируют с гепарином при ДВС-синдроме у детей.

антикоагулянты – средства, понижающие свертывание крови –препятствуют образованию фибринных тромбов.

А. Прямого действия – гепарины, антитромбин III, гирудин, натрия цитрат.

Действуют на факторы свертывания непосредственно в сосудистом русле.

Б. Непрямого – этилбискумацетат, варфарин – угнетают синтез и активацию факторов свертывания крови в печени. Их эффект отмечается только ин виво, в организме.

Гепарин – естественный антикоагулянт, образуется тучными клетками, максимальное количество содержится в легких и печени. Гепарин получают из печени и легких крупного рогатого скота и свиней.

1). Нефракционный (крупномолекулярный) гепарин. Это мукополисахарид с молекул. массой 15-20 тысяч дальтон. Содержит в своей молекуле небольшое количество остатков серной кислоты, что придает ему кислые свойства, а его растворам – сильный отрицательный заряд. Отрицательно заряженные участки соединяются с положительно заряженными аминогруппами в молекуле антитромбина 3, циркулирующего в крови. Активация последнего приводит к угнетению факторов свертывания крови (2а (тромбина), 9а (фактора Кристмаса, антигемофильный глобулин В), 10а (Стюарта-Прауера, тромботропин), 11а (предшественник плазменного тромбопластина), 12а (фактор Хагемана)) и уменьшению образования фибринных тромбов.

Гепарин активирует фибринолитическую систему за счет образования комплекса с антиплазмином, который разрушает фибринолизин.

Накапливаясь на поверхности эндотелиальных клеток сосудов и тромбоцитов, гепарин придает им электроотрицательный заряд, препятствует их адгезии и агрегации.

Другие эффекты:

· Уменьшает содержание в крови липидов за счет активации липопротеинлипазы – антиатерогенное действие

· Расширяет коронарные сосуды, снижает АД

· Противоаллергическое и противовоспалительное действие за счет стимуляции образования ГК

· Ингибирует гиалуронидазу, уменьшает проницаемость сосудов

· Иммуномодулятор, так как связывает гистамин и активирует гистаминазу, нарушает кооперацию Т- и В-лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов, ингибирует систему комплемента.

· Снижает образование альдостерона.

Эффективен только при парентеральном введении: в/в, в/м, ингаляционно, эндолюмбально, под кожу живота. Действует 4-6 часов, применяют под контролем времени кровотечения.

2) низкомолекулярные (фракционные) гепарины – получены путем деполимеризации нефракционного гепарина с помощью бактериальной гепариназы.

Логипарин, далтепарин, фраксипарин, эноксапарин

Механизм действия: Снижают активность фактора 10а, который необходим для перехода протромбина в тромбин и мало влияют на активность тромбина.

Преимущества: обладают большей биодоступностью (после п/к или в/м введения биодоступность 90% в сравнении с 15-30 % для обычного гепарина), больше продолжительность действия (1-2 раза в день), меньшая частота побочных эффектов (тромбоцитопения и геморрагии).

Применение гепаринов

1. ДВС-синдром, при синдроме дыхательных расстройств у новорожденных, сепсисе, обезвоживании, гипоксии.

2. Для профилактики и лечения тромбозов и эмболий при протезировании клапанов сердца, у больных с мерцательной аритмией, стенокардией, инфарктом миокарда.

3. При проведении гемодиализа, гемосорбции.

4. При парентеральном питании новорожденных – для усвоения жиров.

5. При бронхиальной астме – низкомолекулярные гепарины.

6. При гиперальдостеронизме – низкомолекулярные гепарины.

7. При атеросклерозе.

8. При тромбофлебитах.

Побочные эффекты: при передозировке – геморрагии, тромбоцитопении (при длительном использовании), аллергии, диспепсии, остеопороз, аллопеции. После длительной или преждевременной отмены – ретромбозы.

Гепариноиды –сулодексид

Антитромбин III –необходим для проявления антикоагулянтного действия гепаринов и гепариноидов. Вводят в/в при наследственной недостаточности последнего, при длительном применении гепарина.

Гирудин

Гирудотерапия – древний вид лечения.

1. естественные – медицинские пиявки. Много нежелательных явлений: нельзя дозировать, специально выращивают, неприятная процедура.

2. рекомбинантные и синтетические: десульфатогирудин, лепирудин, реваск.

Механизм действия. Оказывают прямое ингибирующее действие на тромбин – непосредственно связываются с активным центром тромбина.

Назначают для профилактики и лечения тромбозов и эмболий, в частности, пациентам, у которых гепарин вызывает тромбоцитопению.

натрия цитрат – связывает ионы кальция, необходимые для превращения протромбина в тромбин. Применяется для консервации крови.

Непрямые антикоагулянты.

– производные 4-оксикумарина: неодикумарин (бискумацетат*), варфарин, синкумар (аценокумарол*)

– производные индандиона – фенилин (фениндион*).

Механизм действия.

Антагонисты витамина К угнетают эпоксидредуктазу, что препятствует образованию хиноновой формы витамина К из эпоксидной. В результате нарушается гаммакарбоксилирование факторов свертывания крови 2, 7, 9, 10, что оставляет их в неактивной форме и препятствует образованию фибринных тромбов. Эффект проявляется только в организме, развивается не сразу, максимальное действие отмечается через 2 дня. Кумулируют. Применяются перорально. В период лечения исключают продукты богатые витамином К.

Используют для длительной профилактики и лечения тромбозов и эмболий, тромбофлебитов, под контролем протромбинового индекса.

Побочные эффекты: геморрагии. При длительном использовании алопеции, токсические поражения печени и почек, ретромбозы, кумариновые некрозы в мягких тканях.

Фибринолитические средства.

1. Прямого действия. Фибринолизин (плазмин).

Это протеолитический фермент. Расщепляет фибрин, активирует переход плазминогена в плазмин. Кроме того, образующиеся продукты деградации фибрина препятствуют полимеризации фибрина, образованию тромбопластина и агрегации тромбоцитов. Вызывает только наружный лизис тромба, так как разрушается антиплазмином крови.

Побочный эффект – геморрагии, аллергии. Может активировать свертывающую систему, поэтому чаще его используют с гепарином.

Вводят в/в капельно. Эффективен при свежих (5-7 дней) венозных и суточных артериальных тромбах (при инфаркте миокарда, инсультах).

2. непрямого действия – активаторы плазминогена

· стрептокиназа(стрептаза, стрептолиаза) (из культуры В-гемолитического стрептококка) взаимодействует с профибринолизином и образовавшийся комплекс стимулирует переход профибринолизина в фибринолизин в тромбе и в плазме крови. Эффективна при свежих тромбах (до 3-х суток), лучше лизирует венозные тромбы.

· Пролонгированный препарат – стрептодеказа.

Побочные эффекты:геморрагии, аллергии, гипотензия. Вводят с интервалом не менее 6 месяцев.

Применяетсяпри эмболии легочной артерии, тромбозе и эмболии поверхностных и глубоких вен, в остром периоде инфаркта миокарда (в первые 6 часов). Вводится в/в, в/а.

· урокиназа(изкультуры клеток почки человека) все как у стрептокиназы +более высокая активность, более быстрый эффект, менееаллергенна.

Стрептокиназа и урокиназа могут вызвать системный фибринолиз и кровотечения.

· рекомбинантный тканевой активатор плазминогена– алтеплаза (актилизе). Действует только на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, поэтому действие ограничивается тромбом.

Показания: острые артериальные и венозные тромбозы.

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ